基因重組生長激素的合理應(yīng)用及規(guī)范化治療

■ 什么是身材矮小癥

身材矮小癥是指在相似生活環(huán)境下，身高較同種族、同性別和同年齡正常人群平均身高低2 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，或低于第3 百分位數(shù)，其中也存在正常生理變異。性早熟、體質(zhì)性生長和青春發(fā)育延遲、宮內(nèi)發(fā)育遲緩也會(huì)引起身材矮小癥。同時(shí)，導(dǎo)致身材矮小的疾病很多，包括罹患遺傳性-家族性矮小癥，生長激素缺乏癥（growth hormone deficiency，GHD）、糖尿病等內(nèi)分泌疾病，先天代謝缺陷病、遺傳性骨骼病、特納綜合征等染色體缺陷相關(guān)身材矮小癥，社會(huì)心理性矮小癥及慢性肝腎疾病等。有不少疾病的發(fā)病機(jī)理尚未明確，如GHD、小于胎齡 兒（small for gestational age infant，SGA）及普拉德-威利綜合征（prader-willi syndrome，PWS）等不僅影響身高、外形，還可導(dǎo)致糖、脂肪及蛋白質(zhì)等代謝紊亂，影響生存質(zhì)量，嚴(yán)重時(shí)甚至威脅生命；同時(shí)因?yàn)樯聿陌。純喝菀壮霈F(xiàn)自卑、抑郁等心理問題，成年后也會(huì)面臨職業(yè)及婚戀等沉重的壓力，所以臨床上針對(duì)身材矮小的患兒應(yīng)做到早診斷早干預(yù)。

■ 基因重組生長激素的適應(yīng)癥

1985年，基因重組生長激素（combinant human growth hormone，rhGH）問世，并迅速獲得大量臨床應(yīng)用，為廣大身材矮小癥患兒帶來希望。在其治療有效性獲得廣泛認(rèn)可的同時(shí)，臨床中出現(xiàn)了較多治療不規(guī)范、過度治療等問題，為身材矮小癥治療帶來隱患，故需嚴(yán)格把握治療指征。目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的rhGH 適應(yīng)癥包括：GHD、特納綜合征、SGA、特發(fā)性身材矮小（idiopathic short stature，ISS）、PWS、短腸綜合征、SHOX基因缺失、努南綜合征及腎功能不全腎移植前等疾病。此外，中樞性性早熟、先天性甲狀腺功能減退癥及先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥患者，經(jīng)原發(fā)病治療后，仍出現(xiàn)生長發(fā)育遲緩、預(yù)測(cè)成年終身高受損情況，使用rhGH 治療可以改善身高，但需更多循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，不作為常規(guī)推薦。

■ rhGH 劑型

◎凍干粉

不含抑菌劑，注射時(shí)需以無菌注射用水溶解后，以一次性無菌注射器注射，注射頻率為每晚1 次。

◎注射液

包括兩種包裝：①卡式瓶包裝：該劑型含有符合藥典規(guī)定的抑菌劑（如苯酚），可反復(fù)多次注射。無需溶解，直接以一次性無菌注射器抽取注射，或者使用特殊配套裝置（電子筆式注射器）注射。②預(yù)灌封包裝：該劑型不含抑菌劑，不需其他注射裝置，一次性使用。注射頻率每晚1 次。

◎長效制劑（聚乙二醇重組rhGH 注射液）

為rhGH 長效制劑，無需溶解，直接以注射器抽取注射，注射頻率為每周1 次。

■ rhGH 治療方案

◎劑量

rhGH 治療在安全劑量范圍內(nèi)，治療效果存在劑量依賴效應(yīng)，劑量越大，治療效果越好，且存在個(gè)體差異。rhGH 治療劑量與病種、性發(fā)育狀態(tài)、體重及胰島素樣生長因子-1（IGF-1）水平等相關(guān)，不同適應(yīng)癥推薦劑量范圍不同，見下表。rhGH 治療宜從小劑量開始，最大劑量不超過0.2U/（kg·d），每周注射6～7 天，睡前30min 皮下注射。長效制劑，不必要求睡前30min 皮下注射，但需每周注射時(shí)間點(diǎn)接近。

◎注射方法

常用注射部位為大腿中部外側(cè)面，也可選上臂、腹壁等處。1 個(gè)月內(nèi)不要在同一部位注射2 次，兩針間距至少1cm，以免短期內(nèi)重復(fù)注射導(dǎo)致皮下組織變性，影響治療效果。

◎治療開始時(shí)間

不同適應(yīng)癥開始rhGH 治療時(shí)間不同。GHD，建議確診即開始治療，時(shí)間越早效果越好；ISS，建議5 歲以后開始治療；SGA，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組《基因重組人生長激素兒科臨床規(guī)范應(yīng)用的建議》［1］指出4 歲以后沒有實(shí)現(xiàn)追趕生長者即可使用rhGH。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）推薦2歲小于胎齡兒未實(shí)現(xiàn)追趕生長者即可開始生長激素治療。歐洲藥品管理局（EMEA）推薦4歲以上身高低于平均身高的2.5 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差、生長速度低于同年齡均值、身高低于遺傳靶身高1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差可用生長激素治療。國際兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)和GH 研究學(xué)會(huì)推薦2～4 歲小于胎齡兒無追趕生長，身高低于平均身高的2.5 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差可考慮開始rhGH治療［2］。特納綜合征，建議患兒身高位于正常女性生長曲線的第5 百分位數(shù)以下時(shí)開始治療，可早至2 歲；PWS 目前未達(dá)成共識(shí)，但普遍認(rèn)為在肥胖發(fā)生前（通常2 歲左右）開始。

◎療程

療程視適應(yīng)癥而不同，但大樣本數(shù)據(jù)表明開始治療年齡越小，療效越好，治療時(shí)間越長，身高標(biāo)準(zhǔn)差記分（SDS）改善越顯著，為改善成年終身高，建議治療1年以上。

◎效果評(píng)價(jià)

rhGH 治療第一年有效反應(yīng)的指標(biāo)為：身高SDS增加0.3～0.5 以上；生長速度較治療前增加>3 cm/年；生長速率SDS>1。

長期治療效果評(píng)價(jià)指標(biāo)：成人身高SDS、成人身高SDS 與rhGH 治療開始時(shí)身高SDS 的差值、成人身高與預(yù)測(cè)身高的差值、成人身高與遺傳靶身高的差值。

◎劑量調(diào)整

臨床常根據(jù)患兒病種、體重、性發(fā)育狀態(tài)等給出初始治療劑量，治療過程中根據(jù)體重增長、治療反應(yīng)、IGF-1 水平、生長預(yù)測(cè)模型（目前研究結(jié)果不同，尚未有統(tǒng)一的生長預(yù)測(cè)模型）及性發(fā)育狀態(tài)等動(dòng)態(tài)調(diào)整劑量。IGF-l 水平是評(píng)價(jià)rhGH 安全性和依從性的主要指標(biāo)，治療過程中應(yīng)維持在正常范圍。若血清IGF-l 水平高于正常范圍，特別是持續(xù)高于2.25SDS，可考慮減量或停藥。

rhGH 不同適應(yīng)癥推薦的劑量范圍

◎監(jiān)測(cè)

rhGH 治療的患兒需要定期門診復(fù)診，每3 個(gè)月監(jiān)測(cè)身高、體重、性發(fā)育狀態(tài)、生長速度、甲狀腺功能、IGF、空腹血糖、胰島素；每6 個(gè)月監(jiān)測(cè)身高SDS、肝腎功能、腎上腺皮質(zhì)功能及糖化血紅蛋白等；每12 個(gè)月復(fù)查骨齡，若處于青春期，建議半年復(fù)查。若患者本身系器質(zhì)性GHD、首診后未治療或停藥后再治療，間隔時(shí)間1年以上，需復(fù)查垂體磁共振成像（MRI）。

◎不良反應(yīng)

rhGH 治療總體不良反應(yīng)發(fā)生率低于3%，目前報(bào)道的rhGH 治療相關(guān)不良反應(yīng)有良性顱高壓、甲狀腺功能低下、糖代謝異常、股骨頭滑脫、脊柱側(cè)彎、手腳變大、誘發(fā)腫瘤可能性、色素痣等。藥物過敏比較少見，亦有腎上腺皮質(zhì)功能不全、男性乳腺發(fā)育、中耳炎及胰腺炎等少數(shù)報(bào)道。良性顱高壓，通常發(fā)生在初始治療的幾個(gè)月內(nèi)，主要表現(xiàn)為頭痛、惡心、嘔吐、視力下降等，多為可逆的，減少劑量或停藥后癥狀會(huì)消失，癥狀重的，必要時(shí)予小劑量脫水劑降顱壓等措施；甲狀腺功能低下，多發(fā)生于初始治療的數(shù)月內(nèi)，甚至治療1年后，治療過程中可予左甲狀腺素片替代治療，但多為暫時(shí)性，rhGH 停藥后可恢復(fù)正常；糖代謝異常，rhGH 長期治療可降低胰島素敏感性，增加胰島素抵抗，但大部分患者血糖處于正常范圍，僅少數(shù)患者可出現(xiàn)空腹血糖受損、糖耐量異常，多為暫時(shí)性，停藥2 個(gè)月后逐漸恢復(fù)正常，極少會(huì)發(fā)展為糖尿病；股骨頭滑脫、手腳變大、脊柱側(cè)彎等骨骼改變系生長過快所致，非rhGH 直接不良反應(yīng)；腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，目前沒有臨床證據(jù)顯示rhGH 治療增加腫瘤新發(fā)、復(fù)發(fā)或繼發(fā)的概率。絕大多數(shù)腫瘤復(fù)發(fā)發(fā)生在最初2年內(nèi)，所以不提倡顱部腫瘤在放療2年內(nèi)進(jìn)行rhGH 治療；色素痣，rhGH 治療不會(huì)導(dǎo)致色素痣增加，也不會(huì)增加黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)；死亡率，rhGH 治療不增加病死率，也沒有證據(jù)證實(shí)兒童期rhGH 治療可導(dǎo)致成年后死亡率增加。

絕大部分醫(yī)師重視監(jiān)測(cè)治療效果，常常會(huì)忽略監(jiān)測(cè)安全性，建議每次復(fù)診，關(guān)注有無不良反應(yīng)發(fā)生。雖然，rhGH 治療總體不良反應(yīng)發(fā)生率較低，但為規(guī)避上述可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，建議治療前常規(guī)完善甲狀腺功能、肝功能、腎功能、胰島素與C肽、糖化血紅蛋白、腎上腺皮質(zhì)功能、脊柱正側(cè)位片、腹部B 超及垂體MRI 等檢查。大樣本數(shù)據(jù)證實(shí)，嚴(yán)格把握治療適應(yīng)癥，rhGH 治療是安全的。

■ 其他身高干預(yù)措施

◎營養(yǎng)干預(yù)

營養(yǎng)與生長發(fā)育密切相關(guān)，對(duì)生長調(diào)控模式與IGF-1、IGF 結(jié)合蛋白類似，營養(yǎng)攝入不足可導(dǎo)致生長遲緩、身材矮小，適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)干預(yù)可改善身材矮小癥患兒的生長發(fā)育狀況。

◎運(yùn)動(dòng)干預(yù)

適宜運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)骨骼血運(yùn)改善，增加骨代謝，促進(jìn)長骨干骺端軟骨細(xì)胞增殖，加速骨細(xì)胞分裂，最終改善骨生長；同時(shí)可刺激生長激素（GH）、IGF-1 等生長發(fā)育相關(guān)激素分泌，以促進(jìn)生長。

◎睡眠干預(yù)

GH 分泌受晝夜節(jié)律、年齡及性別等影響，睡眠狀態(tài)下分泌明顯增加，所以確保患兒充足的睡眠可改善身高。

◎心理干預(yù)

嚴(yán)重精神心理壓力會(huì)導(dǎo)致GH-IGF 軸功能受損，同時(shí)伴有皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素分泌減少，多發(fā)生在學(xué)齡期或幼兒，當(dāng)環(huán)境中不利因素消除后，生長發(fā)育可逐漸恢復(fù)正常，所以適當(dāng)?shù)男睦砀深A(yù)是非常必要的。