復(fù)方苦參注射液聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療晚期乳腺癌骨轉(zhuǎn)移癌痛的臨床觀察

段方方，侯小霞，徐聰，周寒麗，趙曉麗，張玉潔，孔天東

鄭州市第三人民醫(yī)院腫瘤科，鄭州 450000

骨轉(zhuǎn)移癌痛是癌癥患者最常見(jiàn)的疼痛類(lèi)型之一，其發(fā)生率高。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約有60%～84%的晚期癌癥患者會(huì)經(jīng)歷不同程度的骨轉(zhuǎn)移癌痛［1］。骨轉(zhuǎn)移癌痛會(huì)影響晚期癌癥患者的生活，包括日常生活活動(dòng)（activity of daily living，ADL）受限、生活質(zhì)量（quality of life，QOL）下降。此外，骨轉(zhuǎn)移癌痛也對(duì)晚期癌癥患者造成了生命威脅。研究表明，不同癌癥類(lèi)型發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的程度不同，其中以乳腺癌和前列腺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)病率最高，約為75%［2］。臨床上治療骨轉(zhuǎn)移癌痛的方法為藥物治療與非藥物治療2 種。雙膦酸鹽（bisphosphonates，BPs）類(lèi)藥物共有3代，其中唑來(lái)膦酸（zoledronic acid）、伊班膦酸（ibandronate）均屬于第3 代含氮雜環(huán)BPs。臨床試驗(yàn)證明其療效高于其他BPs［3］，且具有鎮(zhèn)痛和抑制腫瘤擴(kuò)散的作用［4］。中醫(yī)藥治療骨轉(zhuǎn)移癌痛不僅可增強(qiáng)患者免疫力，還可針對(duì)原發(fā)病灶以防止骨轉(zhuǎn)移癌痛的進(jìn)一步發(fā)展，且安全性高［5］。復(fù)方苦參注射液由中藥苦參和白土苓提取而成，具有抗腫瘤、止痛、提高機(jī)體免疫力等功效，在臨床上廣泛應(yīng)用。李菲菲［6］研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方苦參注射液可治療骨轉(zhuǎn)移癌痛，臨床療效顯著，同時(shí)也可提高患者的生活質(zhì)量。基于此，本研究通過(guò)分析80 例晚期乳腺癌骨轉(zhuǎn)移癌痛患者，探究復(fù)方苦參注射液聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療晚期乳腺癌骨轉(zhuǎn)移癌痛患者的臨床效果，以期為臨床治療晚期癌癥伴骨轉(zhuǎn)移癌痛患者提供一定的參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月～2020年6月期間于本院腫瘤內(nèi)科診斷為晚期乳腺癌骨轉(zhuǎn)移癌痛的80 例患者作為研究對(duì)象，均為女性。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與治療組，每組40 例。對(duì)照組：年齡52～73歲，平均年齡（62.10±5.78）歲；單發(fā)骨轉(zhuǎn)移者12例，多發(fā)骨轉(zhuǎn)移者28 例。治療組：年齡50～75 歲，平均年齡（61.65±7.63）歲；單發(fā)骨轉(zhuǎn)移者13 例，多發(fā)骨轉(zhuǎn)移者27 例。兩組一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)計(jì)算機(jī)斷層掃描術(shù)（computer tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、電休克療法（electroconvulsive therapy，ECT）診斷為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移，且臨床表現(xiàn)以疼痛為主者。②經(jīng)臨床TNM 分期［7］確定為Ⅳ期者。③預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月者；④卡諾夫斯凱計(jì)分（Kanofsky performance score，KPS）≥70 分者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①接受其他治療方法者。②患有嚴(yán)重心、肝、腎疾病或精神疾病者。③伴有其他類(lèi)型惡性腫瘤者。④患有慢性、急性傳染病或自身免疫性疾病者。

1.2 治療方法

對(duì)照組采用注射用唑來(lái)膦酸［江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041953，規(guī)格4mg（按唑來(lái)膦酸無(wú)水物計(jì)）］治療，取4mg 注射用唑來(lái)膦酸稀釋在100ml 氯化鈉注射液［石家莊四藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H13023202，規(guī)格100ml∶0.9g］中，靜脈滴注，每4 周1 次。治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用復(fù)方苦參注射液（山西振東制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z14021231，規(guī)格每支裝5ml），取20ml復(fù)方苦參注射液加入250ml 氯化鈉注射液中，靜脈滴注，qd，連續(xù)使用14 天，停用14 天。28 天為1個(gè)周期，兩組均連續(xù)治療4 個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 骨痛改善程度

參照世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）所述疼痛程度分級(jí)法［8］，Ⅰ級(jí)為無(wú)痛感；Ⅱ級(jí)伴可忍受痛感，但不需借用藥物止痛，不影響睡眠質(zhì)量，可正常生活；Ⅲ級(jí)為不能忍受的中度疼痛，影響患者睡眠質(zhì)量，需依靠止痛鎮(zhèn)靜藥緩解疼痛；Ⅳ級(jí)指伴有植物神經(jīng)功能紊亂的重度疼痛，需使用麻醉性藥物緩解疼痛，嚴(yán)重影響睡眠。總緩解率（%）=（Ⅰ級(jí)+Ⅱ級(jí)）病例數(shù)/每組總病例數(shù)×100%。

1.3.2 體力狀態(tài)KPS 評(píng)分

兩組分別在治療前后按照KPS 標(biāo)準(zhǔn)［9］評(píng)價(jià)患者的體力狀態(tài)，若治療后KPS 評(píng)分≥10 分，則為提高；若治療后KPS 評(píng)分≤10 分，則為下降；若KPS 評(píng)分在0～10 分之間，則為穩(wěn)定。

1.3.3 生活質(zhì)量評(píng)價(jià)

參照乳腺癌患者生命質(zhì)量測(cè)定量表（QLQBR53）［10］，測(cè)量軀體功能、情緒功能、總健康狀況、社會(huì)功能、經(jīng)濟(jì)影響、未來(lái)憧憬等，以評(píng)價(jià)患者的生活質(zhì)量。除經(jīng)濟(jì)影響評(píng)分越低代表患者生活質(zhì)量越好外，其他均為評(píng)分越高，代表患者生活質(zhì)量越好［11］。

1.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

觀察并記錄兩組治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 26.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。計(jì)量資料以±s 表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P<0.05 為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 疼痛緩解程度

治療后，治療組骨轉(zhuǎn)移癌痛總緩解率（85.0%）高于對(duì)照組（65.0%，P<0.05）（表1）。

表1 兩組骨轉(zhuǎn)移癌痛緩解程度比較 n=40，n（%）

2.2 體力狀態(tài)改善情況

治療后，治療組體力狀態(tài)KPS 評(píng)分提高率（57.5%）高于對(duì)照組（35.0%，P<0.05）（表2）。

表2 兩組體力狀態(tài)改善情況比較 n=40，n（%）

2.3 生活質(zhì)量評(píng)價(jià)

治療后，兩組軀體功能、情緒功能、總健康狀況、社會(huì)功能、未來(lái)憧憬評(píng)分較治療前均升高（P<0.05），且治療組軀體功能、情緒功能、社會(huì)功能、未來(lái)憧憬評(píng)分均高于對(duì)照組（P<0.05）；治療組經(jīng)濟(jì)影響評(píng)分較治療前降低，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）；對(duì)照組經(jīng)濟(jì)影響評(píng)分較治療前升高，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）（表3）。

表3 兩組生活質(zhì)量評(píng)分比較 n=40，±s

表3 兩組生活質(zhì)量評(píng)分比較 n=40，±s

與同組治療前比較，a：P<0.05

軀體功能情緒功能總健康狀況社會(huì)功能經(jīng)濟(jì)影響未來(lái)憧憬治療前治療后 治療前治療后 治療前治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前治療后治療組 70.55±8.81組別90.05±5.57a 46.40±5.32 65.18±8.45a 54.30±8.48 65.90±8.63a 55.35±9.58 83.10±6.69a 56.68±9.65 53.45±7.83 36.60±4.99 46.40±4.22a 41.58±3.97a t 值3.028 4.8662.296 5.0072.482 1.806 -1.998 16.429 0.680 -1.019 0.995 5.271 P 值0.003 0.000 0.024 0.000 0.015 0.0750.050 0.000 0.499 0.3120.323 0.000對(duì)照組 64.40±9.34 82.45±8.16a 43.83±4.69 55.08±9.55a 49.68±8.19 60.88±9.14a 59.28±7.92 65.65±8.84a 55.30±8.41 55.93±8.04 35.20±7.37

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）（表4）。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 n=40，n（%）

3 討論

乳腺癌為全球女性癌癥發(fā)生死亡的首要原因［12］。研究表明，骨骼是乳腺癌患者最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位，其發(fā)生率為65%～75%［13］。骨轉(zhuǎn)移會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生疼痛、病理性骨折、高鈣血癥和脊髓受壓，情況嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡，因此其治療尤為重要。骨轉(zhuǎn)移癌痛的發(fā)生機(jī)制主要為：①骨微環(huán)境酸化會(huì)激活酸敏感離子通道3（acid-sensing ion channels 3，ASIC3），從而傳遞疼痛［14］。②破骨細(xì)胞經(jīng)活化后可產(chǎn)生強(qiáng)酸和蛋白酶，促進(jìn)骨吸收，打破平衡導(dǎo)致骨質(zhì)破壞，進(jìn)而發(fā)生骨痛［15］。③脊髓神經(jīng)元異常活化也會(huì)導(dǎo)致感受器的痛覺(jué)過(guò)敏，從而產(chǎn)生骨痛［16］。④腫瘤直接壓迫神經(jīng)導(dǎo)致疼痛［17］。⑤正常細(xì)胞的消耗導(dǎo)致機(jī)體不斷產(chǎn)生代謝廢物。

目前，治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移癌痛的方法包括化學(xué)療法、激素療法、放射療法、手術(shù)、鎮(zhèn)痛藥治療及BPs 藥物治療或聯(lián)合多方法治療。BPs 藥物不僅可殺傷癌細(xì)胞，抑制其分化和成熟，還可預(yù)防骨骼相關(guān)事件的發(fā)生，緩解疼痛，從而提高患者的生活質(zhì)量。研究發(fā)現(xiàn)唑來(lái)膦酸治療骨轉(zhuǎn)移癌痛的臨床療效優(yōu)于帕米膦酸［18］。唑來(lái)膦酸的藥理作用是通過(guò)減少破骨細(xì)胞溶解骨小梁，抑制癌細(xì)胞黏附在骨基質(zhì)上，從而減輕癌細(xì)胞所致的溶骨性病變［19］。

隨著中醫(yī)藥的發(fā)展，臨床上常通過(guò)中西醫(yī)結(jié)合治療骨轉(zhuǎn)移，且療效顯著。復(fù)方苦參注射液是由中藥苦參和白土苓提取而成的中成藥［20］，主要成份為氧化苦參堿和苦參堿［21］，可緩解疼痛，提高患者的生活質(zhì)量。藥理學(xué)研究表明，復(fù)方苦參注射液可通過(guò)抑制腫瘤浸潤(rùn)或病理產(chǎn)物［如前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）］的合成來(lái)減輕癌癥疼痛［22］。任芳等［23］研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方苦參注射液聯(lián)合唑來(lái)膦酸對(duì)惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者的臨床療效較好，總有效率為82.9%。此外，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合唑來(lái)膦酸可緩解疼痛，提高患者的生活質(zhì)量，且安全性高。

本研究結(jié)果表明，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合唑來(lái)膦酸可緩解晚期乳腺癌骨轉(zhuǎn)移癌痛，總緩解率達(dá)85.0%，而單用唑來(lái)膦酸的患者骨轉(zhuǎn)移癌痛總緩解率僅為65.0%，兩組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。治療前，兩組患者軀體功能、情緒功能、總健康狀況評(píng)分比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），推測(cè)可能與樣本統(tǒng)計(jì)量較少有關(guān)。QLQ-BR53 評(píng)分表主要通過(guò)研究對(duì)象的主觀感受及自身評(píng)價(jià)進(jìn)行測(cè)評(píng)，每例患者的主觀感受及自身評(píng)價(jià)都存在個(gè)體差異。治療后，治療組KPS 評(píng)分提高率（57.5%）高于對(duì)照組（35.0%，P<0.05）；治療組患者軀體功能、情緒功能、社會(huì)功能、未來(lái)憧憬評(píng)分均高于對(duì)照組（P<0.05）；治療組患者經(jīng)濟(jì)影響評(píng)分低于對(duì)照組，但兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），且對(duì)照組經(jīng)治療后其經(jīng)濟(jì)影響評(píng)分升高，推測(cè)與長(zhǎng)期治療加重了患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)有關(guān)。治療組發(fā)熱、肌肉酸痛不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組，但兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。推測(cè)其原因?yàn)閺?fù)方苦參注射液可通過(guò)降低腫瘤細(xì)胞釋放表皮生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化因子，抑制破骨細(xì)胞釋放化學(xué)性致痛介質(zhì)，從而起到止痛、抗腫瘤的作用［24］，同時(shí)也與改善患者生活質(zhì)量有關(guān)。

綜上所述，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療晚期乳腺癌骨轉(zhuǎn)移癌痛患者，可緩解疼痛，改善患者生活質(zhì)量與體力狀態(tài)，且可降低單用唑來(lái)膦酸帶來(lái)的不良反應(yīng)，值得在臨床上應(yīng)用。但由于本研究所納入的樣本量較少，后續(xù)仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行下一步的研究拓展。