HIV/AIDS患者病毒學療效早期預測指標的探討

王永素，張林，苗瑞紅，張紅旗，牛衛理，葉鵬

鶴壁市傳染病醫院感染科，鶴壁 458000

高效抗反轉錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy，HAART）在全世界已得到廣泛認可，其不僅能抑制人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）復制，重建艾滋病（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）患者的免疫力，減少人類免疫缺陷病毒感染/艾滋病（human immunodeficiency virus/acquired immunodeficiency syndrome，HIV/AIDS）相關機會性感染的發生，還可以減少HIV 的傳播。HAART 的有效性主要從病毒學、免疫學和臨床癥狀三方面進行評估，其中，病毒學療效為最重要的判定標準。目前對病毒學療效的評估標準為治療后的3～6 個月病毒載量應達到檢測不到的水平［1］。評估時間較長，可能會造成部分患者的病情延誤、對治療喪失信心，影響抗病毒治療的依從性，甚至可能會導致治療失敗及耐藥的發生。HAART 前進行基線耐藥檢測，對預測療效有較高的價值，但基層單位可及性低，且《中國艾滋病診療指南》（2021年版）［1］中也未強調基線耐藥檢測的重要性，使臨床醫師對基線耐藥檢測的認識不足。在HAART 早期通過其他檢測指標預測出病毒學療效，對HIV/AIDS 患者HAART 方案的制定及病情控制意義重大。但筆者目前尚未見有相關早期預測指標的研究報道。替諾福韋（tenofovir，TDF）+拉米夫定（lamivudine，3TC）+依非韋倫（efavirenz，EFV）方案作為我國HIV/AIDS患者首選推薦方案［1］，目前臨床應用較多。本研究旨在探討TDF+ 3TC+ EFV 方案對HIV/AIDS 患者病毒學療效的早期（2 周）預測指標及預測價值，以期為臨床合理應用HAART 提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2018年1月～2021年1月于某院采用TDF+3TC+EFV 方案進行HAART 的HIV/AIDS 患者121 例作為研究對象。其中，男性100 例（82.6%），女性21 例（17.4%）；平均年齡（44.0±15.4）歲。

納入標準：①所有患者均按照《國家免費艾滋病抗病毒藥物治療手冊》（第4 版）［2］規范進行治療，治療前進行患者依從性教育。②參照《艾滋病和艾滋病毒感染診斷》WS 293-2019［3］診斷標準診斷為HIV/AIDS 者。③年齡≥18 歲者。④HAART 前基線HIV RNA≥最低檢測下限（60copies/ml）者。

排除標準：①合并嚴重的心肝腎等器官疾病者。②孕婦及年齡<18 歲者。③治療依從性差者。④正在使用可能與HAART 藥物存在相互作用的藥物者。

1.2 研究方法

采用回顧性研究方法收集所有入選患者的一般人口學（性別、年齡等）、流行病學（傳播途徑等）、臨床學（臨床分期等）、免疫學［CD4+T 淋巴細胞（CD4 細胞）、CD8+T 淋巴細胞（CD8 細胞）等］、病毒學（治療前基線、治療2 周和6 個月的HIV RNA）等資料。其中臨床分期參照《國家艾滋病免費抗病毒藥物治療手冊》（第4 版）［2］；實時熒光定量PCR 技術檢測HIV RNA，試劑盒由東北制藥集團遼寧生物醫藥有限公司生產；流式細胞儀檢測CD4 細胞及CD8 細胞，試劑盒由美國BD 生物科學公司生產。HAART 2 周HIV RNA 降低幅度（lg 值）=HAART 前HIV RNA 的lg 值-HAART 2 周HIV RNA 的lg 值。對于治療6 個月后HIV RNA 未被抑制者進行HIV 耐藥檢查。

1.3 統計學方法

采用SPSS17.0 軟件進行數據統計學分析。計量資料正態分布時以±s 表示，組間比較采用t檢驗；非正態分布時以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗；影響因素相關分析采用Logistic 回歸法。計數資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；預測指標采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）進行分析。P<0.05 為具有統計學差異。

2 結果

2.1 基線資料比較

入組的121 例HIV/AIDS 患者中，同性性傳播63 例（52.1%），異性性傳播49 例（40.5%），傳播途徑不明9 例（7.4%）；世界衛生組織（World Health Organization，WHO）臨床分期Ⅰ期45 例（37.2%），Ⅱ期22 例（18.2%），Ⅲ期11 例（9.1%），Ⅳ期43 例（35.5%）；平均CD4 細胞計數（304.0±200.6）/mm3，平均CD8 細胞計數（925.2±510.9）/mm3；確診HIV/AIDS 與HAART 時間間隔0.7（0.5，1.5）個月；基線HIV RNA 36 900.0（13 294.9，98 502.7）copies/ml；HAART 開始至首次HIV RNA 檢測時間為14.0（12.0，17.0）天。HAART 6 個月時HIV RNA 被抑制者116 例（95.9%），未被抑制者5 例（4.1%）。

2.2 病毒學療效相關指標的單因素分析

對可能影響HAART 6 個月病毒學療效相關的指標進行單因素分析，可見性別和HAART 2 周HIV RNA 降低幅度與病毒學療效相關，具有統計學意義（P<0.05）（表1）。

表1 HAART 6 個月病毒學療效相關的指標單因素Logistic 回歸結果 n（%）

2.3 病毒學療效相關指標的多因素分析

進一步對存在相關的指標進行多因素分析，結果可見僅HAART 2 周HIV RNA 降低幅度與病毒學療效相關，且呈正相關，具有統計學意義（P<0.05）（表2）。

表2 病毒學療效相關的指標多因素Logistic 回歸結果

2.4 HAART 2 周HIV RNA 降低幅度對病毒學療效預測的ROC 曲線分析

HAART 2 周HIV RNA 降低幅度對病毒學療效的預測價值進行ROC 曲線分析（圖1和表3）。利用HAART 2 周HIV RNA 降低幅度預測病毒學療效的ROC 曲線下面積為0.910，與0.5 相比具有統計學差異（P<0.05），提示HAART 2 周HIV RNA 降低幅度對病毒學療效具有預測價值，且預測價值較高。分界點1.8016 對應的正確診斷指數（0.871）最大，因此，HAART 2 周HIV RNA 降低幅度1.8016 可以作為最佳預測分界點。

圖1 HAART 2 周HIV RNA 降低幅度預測病毒學療效的ROC 曲線

表3 HAART 2 周HIV RNA lg 值預測病毒學療效的ROC 曲線下面積

2.5 HAART 2 周HIV RNA 降低幅度為1.8016 時的臨床預測價值

進一步對HAART2 周HIV RNA 降低幅度預測分界點為1.8016 時對病毒學療效的臨床預測價值進行評估，結果顯示診斷正確率達87.6%，敏感性87.9%，特異性80.0%，陽性預計值99.0%（表4）。

表4 預測分界點為1.8016 時對病毒學療效的臨床預測價值評估 %

3 討論

目前，HAART 的療效已經得到臨床廣泛認可。Ma 等［4］通過檢測HIV RNA 的抑制情況對比臨床表現及免疫學指標更能準確評價抗病毒治療的效果。HIV RNA 能否被抑制，直接關系到患者的免疫學及臨床療效。因此，越早明確患者的病毒學療效，對評估抗病毒治療的整體療效意義越大。對早期預測指標預測病毒學療效差者，可及時到具備耐藥檢測能力的醫療機構進行耐藥檢測和用藥指導，以便及時調整HAART 方案，避免無效方案的長期使用。

本研究中，HAART 6 個月HIV RNA 抑制率達95.9%。李良龍［5］發現該方案治療3 個月HIV RNA 抑制率達92.11%；石協桐等［6］發現該方案治療1年HIV RNA 抑制率達96%，均說明TDF+3TC+EFV 方案對HIV 具有較好的抑制效果。我國《艾滋病診療指南》（2021年版）［1］中也將該方案作為首選方案之一。經耐藥檢測發現，HIV RNA 未被抑制的5 例患者中，4 例存在核苷類和（或）非核苷類部分藥物耐藥，經更換HAART 方案后HIV RNA 被抑制。1 例患者繼續治療1年時檢測HIV RNA 低于檢測下限。

張林等［7］的研究發現基線HIV RNA 負荷是2 周時病毒學療效影響因素，但本研究發現該指標并非6 個月時療效的影響因素。說明無論基線HIV RNA 高低，隨著有效HAART 時間的延長，即可取得較好的病毒學效果。研究發現［8］，基線CD4細胞計數<200/mm3、感染途徑、WHO 臨床分期［9］、年齡≥50 歲、病程>8年、合并感染［10］是HAART 效果的影響因素，與本研究結果不同，考慮可能與本研究中的療效判定僅局限于病毒學療效和HAART 方案不同等有關。本研究中發現不同性別間療效存在差異，男性HIV RNA 未被抑制率高于女性，可能與男性患者多，通過性途徑導致的傳播性耐藥的風險高有關。經多因素Logistic 回歸分析發現僅HAART 2 周HIV RNA 降低幅度與病毒學療效相關，ROC 曲線分析提示HAART 2周HIV RNA 降低幅度對病毒學療效具有較高的預測價值，可以作為HIV/AIDS 患者病毒學療效的早期預測指標。該指標最佳預測分界點為1.8016，HAART 2 周HIV RNA 降低幅度高于1.8016 的患者可能會達到病毒學抑制，而低于該值的患者可能不會獲得病毒學抑制。對該結論進行評估發現，預測分界點為1.8016 時對病毒學療效的預測正確率達87.6%，敏感性、特異性和陽性預計值均較高，提示該分界點可以作為HAART 早期預測病毒學療效的分界點。

本研究存在一定的局限性，主要研究的是TDF+3TC+EFV 方案對HIV/AIDS 患者病毒學療效的早期預測指標及預測價值，未來還將進一步開展其他方案研究。

綜上所述，HAART 2 周HIV RNA 降低幅度是HIV/AIDS 患者病毒學療效的早期預測指標，預測分界點為1.8016，預測價值高，值得臨床推廣應用。雖然HIV RNA 檢測費用較高，但部分基層單位可及，患者接受度較高。