血清維生素D水平與橋本氏甲狀腺炎的相關性研究

高 琳,譚 靜,吳孟水

維生素D是一種脂溶性類固醇維生素,主要作用是維持體內鈣磷穩態和調節骨代謝。近年來,有關維生素D的骨外作用受到關注[1],有研究顯示,補充維生素D可以降低心血管疾病、腫瘤和感染的發病率,且能降低全因死亡率;維生素D缺乏也與自身免疫性疾病的發病率增高有關,包括1型糖尿病、系統性紅斑性狼瘡、類風濕關節炎、多發性硬化癥等。自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid disease,AITD)是相對常見的自身免疫性疾病,全球患病率為5%[2]。橋本氏甲狀腺炎(hashimoto’s thyroiditis,HT)是AITD中常見的類型。維生素D受體和1α羥化酶在正常甲狀腺組織和乳頭狀甲狀腺癌中均有表達[3],提示甲狀腺與維生素D有某種聯系,但關于維生素D對AITD發病率的影響,一些研究結果仍相互矛盾[4,5]。本研究進一步探討維生素D與HT的關系。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2021-10至2022-05在我院內分泌科就診的HT患者160例作為病例組,其中男38例,女122例;同時選取本院體檢中心健康體檢者160例作為對照組,其中男43例,女117例。病例組納入標準:血清甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)陽性和/或甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)陽性,結合甲狀腺B超有彌漫性改變,質地韌,特別是伴峽部椎體葉腫大者。對照組納入標準:TPOAb、TgAb均陰性,甲狀腺B超及甲狀腺功能正常,無甲狀腺疾病史。兩組均排除其他自身免疫性疾病史、研究期間的妊娠史,在采血前3個月服用免疫抑制藥、鈣或維生素 D補充劑史。病例組再分3組,就診時甲功正常(HT1組)68例,就診時甲功異常(包括甲減、亞臨床甲減、甲亢、亞臨床甲亢)(HT2組)50例,以及已接受左甲狀腺素或抗甲狀腺藥物治療(無論目前甲功是否正常)(HT3組)42例。本研究通過醫院倫理委員會審批,所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 收集兩組一般資料,包括年齡、性別、體重指數(body mass index,BMI)、吸煙史。受試者清晨空腹抽取外周抗凝靜脈血5 ml,4 h內分離血清,檢測儀器為 Roche Cobase 601 免疫分析儀,用電化學發光法檢測甲功五項,包括促甲狀腺素(TSH)、三碘甲狀腺原氨酸(T3)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、甲狀腺素(T4)、游離甲狀腺素(FT4),以及25羥維生素D[25(OH)D]。化學發光免疫法測定 TPOAb、TgAb。按內分泌學會指南將25(OH)D<20 ng/mL定義為維生素D缺乏。

2 結 果

2.1 一般情況 各組在年齡、體重、吸煙史、BMI等方面差異無統計學意義,HT2組和HT3組性別比例與HT1組和對照組比較,差異均有統計學意義(P<0.05,表1)。

表1 三組橋本氏甲狀腺炎患者與對照組的一般情況比較

2.2 甲狀腺功能、抗體情況及25(OH)D水平比較 病例組T3、T4、FT3、FT4較對照組明顯降低,TSH較對照組明顯升高,TPOAb和TGAb較對照組明顯升高,差異均有統計學意義(P<0.05,表2)。病例組25(OH)D水平較對照組明顯降低,病例組維生素D缺乏率均高于對照組,其中HT2組和HT3組的維生素D的缺乏率略高于HT1組,但兩兩比較差異無統計學意義。

表2 三組橋本氏甲狀腺炎患者與對照組甲狀腺功能、抗體情況及25(OH)D水平比較

2.3 Logistic回歸分析 矯正了性別、吸煙史、年齡、BMI,以25(OH)D為因變量,T3、T4、FT3、FT4、TSH、TPOAb、TgAb為自變量,進行logistic回歸分析,結果顯示,25(OH)D與三組T3、T4、FT3、FT4無明顯相關性,與HT2組和HT3組TSH呈弱負相關,與三組TPOAb、TgAb明顯負相關(表3)。

表3 三組橋本氏甲狀腺炎患者25(OH)D與相關因素的logistic回歸分析

3 討 論

HT是一種常見的自身免疫性甲狀腺疾病,占所有甲狀腺疾病的20%～30%,也是原發性甲減最主要的病因,特征為甲狀腺組織淋巴細胞浸潤和甲狀腺自身抗體的產生。維生素D的主要作用是調節人體鈣磷代謝,參與骨骼和牙齒的正常生長發育,25(OH)D是維生素D在人體內的生物活性形式,近些年來研究發現,維生素D有許多骨外的作用,如具有抑制適應性免疫系統并增強先天性免疫應答的作用[6],維生素D缺乏對HT發病有一定影響[7]。體內維生素D受多種因素影響,如季節、日曬、活動量、性別、年齡、BMI、吸煙等,本研究選擇2021-10至2022-05的病例,避開了夏季,并匹配了年齡、BMI、吸煙與否,以減少影響因素。研究發現,女性HT患者人數多于男性,甲狀腺功能異常比例高于男性,與文獻[2]結果相符,同樣在維生素D缺乏的人群中女性占比高[7],兩者可能有關聯。三組HT病例組無論甲狀腺功能狀態如何,維生素D水平明顯低于普通人群,與相關研究一致[8,9]。維生素D是通過抑制HT免疫反應的多個過程來發揮免疫抑制作用的,有研究表明,甲狀腺組織中存在維生素D受體,25(OH)D與甲狀腺內維生素D受體結合后可作用于體內免疫細胞調節自身免疫,免疫細胞如單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞(dendritic cell,DC)、T淋巴細胞和B淋巴細胞均是活性維生素D的作用靶點,其中以DC為主。當體內25(OH)D充足時,能抑制DC成熟和DC衍生細胞因子如il-12和il-23的產生,促使T細胞向Th2表型分化;當體內25(OH)D缺乏時,這種抑制作用減弱,T細胞以Th1表型為優勢分化,Th1與B細胞共同浸潤甲狀腺內部造成甲狀腺破壞[10],促進自身免疫性甲狀腺疾病的發生發展。維生素D通過抑制Th1的活性,使其產生的一些細胞因子如腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-4和白細胞介素-17減少,這些細胞因子是促進細胞介導、導致甲狀腺組織破壞的部分原因,研究發現,維生素D受體基因多態性也參與了HT的發病機制[11],維生素D缺乏癥目前已被認為是HT的環境觸發因素[12,13]。

本研究顯示,25(OH)D與HT患者的T3、T4、FT3、FT4無明顯相關性,這與Cvek等[14]的研究結果相似,但與HT2組和HT3組的TSH呈弱負相關,與三病例組的TPOAb、TgAb明顯負相關,提示維生素D缺乏與甲狀腺自身免疫性疾病的免疫損傷嚴重程度有直接關聯,與Dabeer等[8]的研究符合,與甲狀腺功能減退也有一定的關系,這與文獻[8,15]研究結果一致。

綜上,維生素D缺乏與HT的發生發展相關,在25(OH)D處于低水平時,補充維生素D可能有預防HT的作用。對HT伴維生素D缺乏的患者,尤其是女性,同時補充維生素D可能會緩解癥狀,延緩進展。國內外已有一些研究證實,補充維生素D對HT的治療有益[16,17]。此次研究樣本量較小,需進一步進行大型前瞻性干預試驗,以更好地闡明補充維生素D在HT的預防和治療中的作用。