基礎科學研究要保持好奇心
——對話2022未來科學大獎“生命科學獎”獲得者李文輝

祝傳海

李文輝發表獲獎感言

病毒性肝炎，一直是威脅人類健康的“潛在殺手”之一。目前已知的5種肝炎病毒中，乙型肝炎病毒（簡稱“乙肝”）的攻克難度常常被視為“天花板”級別。20世紀60年代，乙肝第一次被人類發現。但直到現在，還沒有一種可以徹底治愈乙肝的藥物誕生。而乙肝的感染機制、目標靶點等，仍有待進一步研究。

2012年，北京生命科學研究所資深研究員、清華大學生物醫學交叉研究院教授李文輝帶領其實驗室發現了乙肝和丁型肝炎病毒（簡稱“丁肝”）感染人的受體：鈉離子-牛磺膽酸共轉運蛋白（NTCP）。這一成果揭示了乙肝和丁肝感染的分子機理，對后續開發相關藥物有非常重要的意義，被認為是乙肝研究領域30年來里程碑式的突破。李文輝也憑借這一成果斬獲2022未來科學大獎“生命科學獎”。

找到病毒入侵之“門”

《科學中國人》：乙肝作為病毒性肝炎的一種，它的攻克難度為何這么大？您在2012年發現的鈉離子-牛磺膽酸共轉運蛋白，被認為是乙肝研究領域30年來里程碑式的突破，該如何理解這項工作對于“攻克乙肝”的意義？

李文輝：乙肝的確是目前攻克難度比較大的一種慢性疾病。同為病毒性肝炎，我們常常開玩笑說，治療丙型肝炎病毒（簡稱“丙肝”）和乙肝的難度，就好比用獵槍分別打一頭大象和一只兔子。大象的目標體積很大，瞄準難度就小很多。兔子的目標體積不大，行動靈活，甚至可以躲藏到地面之下，“狡兔三窟”，難度自然就上去了。

事實也確實如此。1989年，丙肝被發現后，人們很快就確定了這個病毒大致有多少個靶點、針對不同靶點的特點該如何用藥，在很短的時間里找到了非常好的組合藥物，讓丙肝可以被完全治愈。這個時間，大概只用了20多年。反觀乙肝，它的“資歷”要比丙肝老得多。但到目前為止，乙肝被完全證實的靶點只有病毒的聚合酶，也就是恩替卡韋、諾福韋靶點。因為乙肝往往藏在人體細胞的最深處——細胞核里，為了“躲避追蹤”，它還有一定的“自我保護機制”。這些都讓攻克乙肝的難度加大不少。

我們所做的有關鈉離子-牛磺膽酸共轉運蛋白的研究，屬于乙肝領域的基礎研究工作。一方面，細胞都是有“防御機制”的，不會隨便放不清楚的東西進去。乙肝和丁肝也是這樣，它們必須要通過一道“門”，才能完成感染、繁殖等后續一系列動作。突破這道“門”，是病毒感染的第一步；找到這道“門”，則是我們研究各類病毒感染非常關鍵的一步。以前有關乙肝的研究比較難推動，就是不確定“門”在哪里。而發現鈉離子-牛磺膽酸共轉運蛋白受體，等于找到了開門的鑰匙，我們就可以回答一系列機制性問題。比如，為什么乙肝只感染人體的肝臟細胞，而不會感染其他器官細胞？現在我們可以非常明確地回答：因為人體其他器官細胞中沒有鈉離子-牛磺膽酸共轉運蛋白受體，所以無法感染。

另一方面，鈉離子-牛磺膽酸共轉運蛋白受體的發現，對推動后續應用進展也有比較重要的意義。以前我們在進行相關實驗的時候，幾乎沒有一個方便的研究體系或研究模型。有了鈉離子-牛磺膽酸共轉運蛋白之后，我們就可以利用它轉入肝癌細胞，做成細胞模型供大家做后續研究，大大提高科研的便利性和研究效率。鈉離子-牛磺膽酸共轉運蛋白本身也可以作為一個靶點以供研究治療乙肝和丁肝的藥物。

自2012年發現鈉離子-牛磺膽酸共轉運蛋白后，世界上研究乙肝和丁肝的很多科研院所、醫藥企業，都開始使用這種模型做各式各樣的探索和研究，比如用鈉離子-牛磺膽酸共轉運蛋白細胞做的一系列基礎研究、相關藥物開發等。雖然其中大部分方向還處在比較早期的階段，但這樣的探索和驗證未來也會有價值的。

這讓我們覺得這個發現確實能給大家提供一些幫助。我們很高興能夠把這樣的發現提供給大家，共同推動這一領域科學和應用的進步。

《科學中國人》：您和團隊后續是否圍繞鈉離子-牛磺膽酸共轉運蛋白的研究成果開展藥物研究工作？目前取得了哪些進展？根據您的經驗，目前乙肝相關藥物具有哪些局限性？基于鈉離子-牛磺膽酸共轉運蛋白的應用研究，可以補足這些短板嗎？

李文輝：2012年發現鈉離子-牛磺膽酸共轉運蛋白受體后，我們就一直在嘗試利用它來研發相關藥物。經過多年的探索和努力，我們找到了一個比較有希望的方向。結合鈉離子-牛磺膽酸共轉運蛋白，我們目前主要研發了藥物HH-003，它基本的作用機制，是阻斷病毒的感染。

如果把人體的肝臟看成一個小島，這個小島上會有很多小房子。這些小房子就是肝臟細胞。肝臟細胞一旦出現病毒感染，就像有一團火焰在燃燒，如果不進行抑制，最后小島上的所有房子都會被燒壞。

現有的乙肝治療類藥物主要有兩類：干擾素和核苷類藥物。干擾素雖然讓一部分人達到了臨床治愈的目標，但大部分人對它的反應卻不是很好，副作用也大。而常見的核苷類藥物，像恩替卡韋、替諾福韋等，能夠很好地抑制病毒的復制，可能患者堅持吃上幾年，其外周血液中就幾乎檢測不到病毒的存在；但并沒有徹底消滅掉肝臟細胞內部的病毒感染，患者仍然不能停藥。

形象點說，它只能把房子內部的火壓制住，從外面看起來，情況好像沒那么嚴重。但實際上，內部火苗依舊存在，病毒還是不停地在肝臟細胞中往復感染。只要條件合適，這些房子內部的火苗還會燒起來。所以現有藥物，難以滿足大部分乙肝患者的最終需求。

我們現在在用HH-003做一個嘗試。一方面，繼續使用核苷類藥物給著火后的小島“全面降溫”；另一方面，用H H-003堵上這個“門”，讓“火星”沒法飄到房子里“為非作歹”。希望這樣能逐步達到臨床治愈的目標。當然，這還需要進一步的臨床試驗來證實。

科研如爬山

《科學中國人》：很多人知道您，是因為您在乙肝方面取得的成就。但其實您之前做過有關SARS病毒受體的研究，后來也做過有關新冠病毒的一系列研究。轉換不同研究方向時，您是如何考慮的？

李文輝：表面上看，我的研究方向確實有所調整，但本質是差不多的。

在生命科學領域，我研究的是微生物或者病毒引發人體感染過程的機制在分子層面是什么樣子的。雖然在外界看來，我做過一陣子SARS病毒受體研究，后來又做過一陣乙肝研究，現在又參與了一點藥物的研發，但它們之間都有共同的地方。換句話說，在分子層面，很多病毒的基本規律及其防治是有共通之處的。

我一直在做的，也是我一直希望的，就是找出這樣的規律來，并且摸清它，從而引導我們去認識其他的病毒，并指導相關疾病的防治。

《科學中國人》：近年來，生命科學已經成為比較熱門的領域。在您的成長過程中，是什么激勵、影響您成為一名生命健康領域的科學家？您最想對正在求學的博士生說的是什么？

李文輝：非常重要的一點是，要做你喜歡和你擅長的事情。

我之所以會選擇生命科學領域，是受家庭環境的影響。小時候，我家的書架上很多書都是有關生命科學和醫學的。我經常翻看這些書，后來就發現對顯微鏡下的“圖像”很感興趣，經常隨手畫出來。據我母親說，當時我畫得還挺像模像樣的。上大學后，我也在不停地問自己：你能做什么？擅長做什么？愿意做的事情又是什么？這些問題的答案綜合到一起，就指向了生命科學。

對于年輕一代而言，生命科學肯定是未來科學極其重要的方向之一。隨著科學的發展，它和各個學科之間的交叉、與各個領域的融合、對未來人類社會的影響，是其他學科可能很難比擬的。所以，我也鼓勵學生們或者年輕人，要對生命科學有信心。

我經常跟學生們說，創新這件事的核心要點就是勇于嘗試、實事求是。要做難而正確的事情，要有科學的品位。我認為對于基礎科學工作者而言，最重要的品質應該是好奇心——不滿足于你已經知道的事情、想弄明白你現在不知道的事情、想達到別人沒有的高度，這是一種強烈的內驅力。

我開玩笑說，科研就像爬山，只能一邊走一邊看，一邊思考一邊總結。但在這個過程中，只要比別人多走了一步，這一步即使再小，也是創新。這是我們這個行業的特點：想好方向，然后探索、總結，最終總會有收獲。我也希望，學生們學習是為了將來走上工作崗位以后，能夠為社會作出貢獻。