度普利尤單抗治療嗜酸性粒細胞增多性皮炎1例

唐姍姍 吳然

【關鍵詞】度普利尤單抗；嗜酸性粒細胞增多性皮炎；嗜酸性粒細胞增多綜合征

中圖分類號：R751 文獻標識碼：B 文章編號：1004-4949（2023）08-0160-03

基金項目：貴州省中醫藥管理局中醫藥、民族醫藥科學技術研究課題（編號：QZYY-2023-036）

嗜酸性粒細胞增多性皮炎（hypereosinophilic dermatitis，HED）是嗜酸性粒細胞增多綜合征（hypereosinophilic syndrome，HES）的輕型或此疾病譜的良性端，是嗜酸性粒細胞增多引起的皮膚病。目前，HED發病原因尚未明確，多見于中老年男性，病程長，不伴其他組織和臟器受累，預后較好[1]。臨床表現為多形性皮損，外周血嗜酸性粒細胞增多及組織學中真皮致密的淋巴細胞、嗜酸性粒細胞浸潤，并伴有劇烈瘙癢，嚴重影響患者的生活質量，易誤診漏診[2]。嗜酸性粒細胞增多性皮炎一般歸為淋巴細胞型和特發性。系統使用小、中劑量糖皮質激素是該病的一線療法，聯合免疫抑制劑有協同作用，雷公藤、沙利度胺、復方甘草酸苷及PUVA光療對該病有不同程度緩解作用[3]。近年來，新的靶向制劑及單克隆抗體的應用增加了HED治療的選擇，已報道的生物制劑包括針對IL-5、IL-4、IL-13、CD52、Siglec-8的抗體，其中抗IL-5單克隆抗體（如美泊利單抗、瑞利珠單抗）的臨床研究數據較多，多項臨床試驗證實[4，5]，該抗體具有起效快、副作用小和對激素抵抗的患者仍然有效等優點。美泊利單抗在2020年成為美國食品和藥物管理局（FDA）批準的第一個用于治療HES的生物制劑[6]。此外，有文獻報道[7]，使用度普利尤單抗治療傳統系統治療不佳的HED病例，用藥后皮損完全消退。基于此，本研究報道度普利尤單抗治療嗜酸性粒細胞增多性皮炎1例，旨在探究度普利尤單抗對嗜酸性粒細胞增多性皮炎的療效及安全性，增加治療方案的選擇，以解除嗜酸粒細胞增多性皮炎患者的痛苦。

患者，男，90歲，全身反復紅斑、丘疹伴瘙癢7年，加重半月。患者7年前無明顯誘因全身出現紅斑、丘疹，伴瘙癢劇烈，頻繁搔抓，影響夜間睡眠，曾于多家醫院診斷為“濕疹”，予“中藥內服外洗及外涂藥膏（具體藥物不詳）”后癥狀稍緩解，停藥后上述癥狀反復發作，時輕時重。2年前因全身瘙癢影響夜間睡眠，全身皮疹較以往增多，入院血常規檢查及皮膚活檢后明確診斷“嗜酸性粒細胞增多性皮炎”。病理活檢（2020年5月29日）：表皮角化過度，棘層細胞輕度水腫，真皮淺層至深層血管周圍及間質內見程度不一的嗜酸性粒細胞、淋巴細胞、組織細胞浸潤，考慮嗜酸性粒細胞增多性皮炎，見圖1。予以“降低毛細血管通透性、調節免疫、抗組胺、抗炎、止癢”等治療，癥狀明顯改善后出院，出院繼續服用甲潑尼龍片，后逐漸減量，于本次入院前8個月停用該藥，病情控制后沙利度胺片亦逐漸減量；間斷予“西替利嗪片、氟米松軟膏”對癥止癢。半月前患者因“進食海鮮”后再次感全身皮膚瘙癢劇烈，搔抓頻繁，遇熱及夜間為甚，并逐漸出現紅斑，患者雙上肢及前胸部皮損情況見圖2。門診以“嗜酸性粒細胞增多性皮炎”收入皮膚科病房。既往史、家族史無特殊。專科檢查：全身皮膚干燥，頸項部、胸腹部、腰背部、雙上肢、雙大腿、雙小腿散在分布大小不等的浸潤性暗紅斑、丘疹，部分紅斑融合成片，邊界不清，部分皮損肥厚，呈苔蘚樣變，其上可見散在少量鱗屑、抓痕，局部無破潰、流膿。輔助檢查：入院前后查血常規示嗜酸性粒細胞絕對值及其百分比均明顯上升，嗜酸性細胞百分比30.80%↑，嗜酸細胞絕對數2.20×109/L↑，血紅蛋白量115.00 g/L↓，紅細胞比積34.00%↓；生化全套：丙氨酸氨基轉移酶7.61 U/L↓，天門冬氨酸氨基轉移酶12.08 U/L↓，總蛋白51.62 g/L↓，白蛋白29.13 g/L↓，前白蛋白140.20 mg/L↓，肌酸激酶13.67 U/L↓，脂蛋白（a）52.29 mg/dl↑，二氧化碳29.11 mmol/L↑，總膽汁酸41.92 μmol/L↑，高密度脂蛋白膽固醇0.89 mmol/L↓，鈣2.02 mmol/L↓，糖化血清蛋白（果糖胺）1.06 mmol/L↓。胸部CT：雙下肺少許滲出基本同前；雙上肺纖維化灶；雙側胸腔少量積液（右側較前稍減少，左側較前稍增加）；雙側胸膜增厚；心影增大，心包膜稍增厚；心包鈣化灶；胸椎退行性變；主動脈硬化。心電圖：竇性心律；心電軸左偏；完全性右束支阻滯；Ⅲ、aVF可見異常Q波；T波：V4-V6低平。過敏原檢查：質控線+++，lgE+++，雞蛋+，牛奶+。大便潛血（+），尿常規、傳染標志物未見明顯異常。

診斷：嗜酸性粒細胞增多性皮炎。患者患病7年，病情反復且頑固，既往予沙利度胺片、西替利嗪片、氟米松軟膏及糖皮質激素靜滴等治療后病情基本穩定，甲潑尼龍減量至停藥后8個月病情再次復發，本次入院予降低毛細血管通透性、抗炎、抗過敏、調節免疫、抗組胺、對癥止癢、通便等西醫綜合治療，并配合穴位貼敷治療、中藥封包、藥棒穴位按摩治療、中藥內服等中醫綜合治療。經中西醫系統治療后病情稍有好轉，但皮疹及瘙癢消退不明顯，經綜合考慮及患者同意后，于2022年5月7日予度普利尤單抗（達必妥）[Sanofi Winthrop Industrie，注冊證號S20200017，規格：300 mg（2.0 ml）/支]進行治療，具體方案為度普利尤單抗皮下注射，首次劑量為600 mg，1周后改為300 mg，此后每兩周皮下注射1次，300 mg/次，連續使用16周。經治療1周后，患者全身皮膚瘙癢程度和夜間睡眠明顯好轉，遂出院。出院時專科檢查：全身皮膚干燥明顯改善，頸項部、軀干、四肢散在少量紅斑，顏色較前明顯變淡，大部分部分消退，丘疹明顯消退，苔蘚樣變較前光滑、變平，未見明顯鱗屑，局部無破潰、流膿。出院后患者持續治療 4周后皮損基本消退，患者雙上肢及前胸部皮損情況見圖3。目前隨訪中，2022年11月12日復查，血常規示嗜酸性細胞百分比6.7%，嗜酸細胞絕對數0.48×109/L，嗜酸性粒細胞恢復正常，未見明顯不良反應。

糖皮質激素是HED的一線療法，其主要作用機制是抑制嗜酸性粒細胞的產生，但是糖皮質激素的療效有限，尤其是長期療效，且有學者認為[8]，糖皮質激素有效與否跟嗜酸性粒細胞增多綜合征亞型診斷密切相關。考慮到HED好發于老年人，較多患者伴有糖尿病、高血壓等基礎疾病，長期使用糖皮質激素治療時應警惕藥物不良反應的發生。度普利尤（Dupilumab）是一款全人源化抗IL-4Ra單克隆抗體，可阻斷重要的輔助性T細胞（Th2）細胞因子IL-4和IL-13的信號傳導，抑制炎癥相關通道的活性[9]。這些信號通路在一些高嗜酸性粒細胞綜合征患者中升高。有研究表明[10]，IL-4Ra的激活增強了感覺神經元對多種不同的瘙癢原的反應性，這可能是Dupilumab減輕瘙癢的機制。度普利尤單抗在2017年被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于中、重度AD的治療[9]，同時也是治療幾種以嗜酸性粒細胞升高或激活為特征的疾病的有效方法，包括哮喘、嗜酸性食管炎等。也有研究表明[11]，度普利尤可快速充分緩解特應性瘙癢，上市以來效果良好。Dupilumab是一種單克隆抗體類藥物，可抑制炎癥相關通道的活性，用于治療2型炎性反應疾病（包括AD在內）尤其是共病上有其獨特優勢，靶向治療效果好，安全性高。但監測使用度普利尤單抗治療的高嗜酸性粒細胞增多性皮炎患者的外周血嗜酸性粒細胞計數可能很重要。本例患者首次皮下注射普利尤單抗治療3 d后復查血常規顯示，嗜酸性細胞百分比25.90%↑，嗜酸細胞絕對數2.05×109/L↑，短期內嗜酸性粒細胞沒有明顯下降趨勢，外周血嗜酸性粒細胞計數的變化并不與癥狀緩解相對應，考慮為使用度普利尤單抗引起的一過性升高可能，建議患者定期復查；隨訪中患者血常規恢復正常。本例患者曾先后被誤診為“濕疹”，既往應用多種藥物治療，療效不佳，激素有效但停用8個月后病情復發。基于度普利尤單抗在緩解特應性皮炎瘙癢方面的療效及安全性良好，故而推測Dupilumab可能是一種有效的對癥治療方法，在單獨使用度普利尤單抗治療后，本例患者瘙癢和皮損癥狀獲得了快速緩解。有研究發現[12]，度普利尤單抗治療AD后，約20%的患者出現外周血嗜酸性粒細胞計數增加的副作用，但持續性嗜酸性粒細胞增多不是度普利尤單抗治療的禁忌證。有研究同樣顯示[13]，外周血嗜酸性粒細胞與EASI評分或瘙癢評分的相關性很弱，度普利尤單抗能減少嗜酸性粒細胞向組織中遷移，但不能抑制嗜酸性粒細胞在骨髓中的產生和排出，這種作用會導致循環中嗜酸性粒細胞計數的短暫增加。此外，由于骨穿僅做為診斷本病的一項輔助性有創檢查，故未對該患者行骨穿。

綜上所述，針對嗜酸性粒細胞增多性皮炎患者可考慮試用度普利尤單抗治療。該治療方法還需要大樣本病例的臨床觀察，進一步驗證遠期療效和對外周血嗜酸性粒細胞計數的影響以及復發率。

[1] 郭穎.70例嗜酸性細胞增多性皮炎患者臨床研究[J].中外醫療，2015，34（12）：26-27.

[2] 張文，錢微露，熊健霞，等.嗜酸性粒細胞增多性皮炎16例回顧性分析[J].皮膚性病診療學雜志，2021，28（2）：117-121.

[3] 趙辨.中國臨床皮膚病學[M].南京：江蘇鳳凰科學技術出版社，2017：781-783.

[4] Hassani M，Koenderman L.Immunological and hematological effects of IL-5 （Rα）-targeted therapy：An overview[J].Allergy，2018，73（10）：1979-1988.

[5] Kuang FL，Fay MP，Ware J，et al.Long-Term Clinical Outcomes of High-Dose Mepolizumab Treatment for Hypereosinophilic Syndrome[J].J Allergy Clin Immunol Pract，2018，6（5）：1518-1527.

[6] Chen MM，Roufosse F，Wang SA，et al.An International，Retrospective Study of Off-Label Biologic Use in the Treatment of Hypereosinophilic Syndromes[J].J Allergy Clin Immunol Pract，2022，10（5）：1217-1228.

[7] Kuang FL，Klion AD.Biologic Agents for the Treatment of Hypereosinophilic Syndromes[J].J Allergy Clin Immunol Pract，2017，5（6）：1502-1509.

[8] Khoury P，Abiodun AO，Holland-Thomas N，et al.Hypereosinophilic syndrome subtype predicts responsiveness to glucocorticoids[J].Allergy Clin Immunol Pract，2018，6（1）：190-195.

[9] Beck LA，Deleuran M，Bissonnette R，et al.Dupilumab Provides Acceptable Safety and Sustained Efficacy for up to 4 Years in an Open-Label Study of Adults with Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis[J].Am J Clin Dermatol，2022，23（3）：393-408.

[10] Oetjen LK，Mack MR，Feng J，et al.Sensory neurons coopt classical immune signaling pathways to mediate chronic itch[J].Cell，2017，171（1）：217-228.

[11] Deleuran M，Tha？i D，Beck LA，et al.Dupilumab shows longterm safety and efficacy in patients with moderate to severe atopic dermatitis enrolled in a phase 3 open-label extension study[J].J Am Acad Dermatol，2020，82（2）：377-388.

[12] 張佩蓮，葉建州.度普利尤單抗治療特應性皮炎的不良反應與防治對策[J/OL].中國皮膚性病學雜志：1-7.

[13] 顧建青，高翔，孫勁旅，等.度普利尤單抗治療中重度特應性皮炎初步臨床觀察[J]. 中華臨床免疫和變態反應雜志，2021，15（4）：370-375.

編輯 扶田