海兔研究與記憶藥物：記憶并不可信

潘楷文

起初，坎德爾對弗洛伊德的心理學非常感興趣，想專攻精神分析，并成為一名精神分析師。但是在坎德爾大學四年級時，他聽到了亨利的案例，讓他大為震撼，他對亨利記憶缺失的問題也產生了濃厚的興趣。

實際上，坎德爾秉持著“還原論”的思想，認為世界上任何復雜的系統和現象，都可以進行化解和拆解，直到拆分到無法拆分為止，只要搞懂那個最基本的部分，再把最基本的部分組裝回去，復雜的現象就能理解了。

對海兔的研究

坎德爾不同于所有研究記憶的科學家，他把一種名為“海兔”的海洋動物作為實驗對象，這是一種生活在淺海海底的軟體動物，身長10厘米左右，長得很像沒有殼的蝸牛。

坎德爾之所以要選海兔，是因為海兔不僅是完整的生命，而且有著最簡單的神經系統活動，那就是“刺激—反射”。海兔是有腮的，位于身體內部，上面連接著一根水管，和海水連通起來，這個水管的學名為 “虹吸管”。海兔神經系統的一項很重要任務，就是保證它在海水中獲得氧氣，并且防止自己在海水的沖擊下受傷。如果海水沖擊劇烈，或者有天敵攻擊自己時，海兔會迅速地把腮保護起來，防止腮在身體變形時受傷。海兔擁有的這個神經反射回路在生物學上名為“縮腮反射”。

坎德爾的實驗是這樣的：先刺激海兔的虹吸管，海兔受到驚嚇，虹吸管和腮會本能往回收縮，完成“縮腮反射”。只不過，坎德爾會沒完沒了地反復刺激海兔。時間一長，海兔進入了“習慣化”的狀態，“縮腮反射”開始變弱了。這是因為海兔的感覺神經元與動作神經元之間的交流效能降低了。

接著，坎德爾在某一次重復刺激虹吸管之后，突然對海兔的尾部進行電擊。這一次電擊對海兔來說是實實在在的威脅，海兔馬上開始變得敏感起來，虹吸管和腮迅速收縮，“縮腮反射”變得相當猛烈，而且海兔的感覺神經元所釋放的電信號有了明顯的增強。這個過程在心理學上名為“敏感化”，海兔的感覺神經元與運動神經元之間的交流效能顯著提高了。

隨后，坎德爾對海兔“習慣化”“敏感化”和“條件反射”的整個過程進行了仔細地研究：海兔開始“習慣化”時，感覺神經元與運動神經元之間的突觸，就是神經元與神經元之間相聯系的部位，其數量從2700個降到了大約1500個。隨著習慣化時間的增多，突觸前終端的數量下降到大約850，而且活躍的突觸終端數量甚至從500個減少到大約100個。在“敏感化”的過程中，這些突觸終端的數量翻了將近一倍，增加到2700個，而活躍突觸的比例也從40%增加到了60%。而且，在“敏感化”中坎德爾驚奇地發現，海兔的運動神經元上居然長出了全新的分枝，形成了全新的新連接。

通過實驗，坎德爾恍然大悟，原來短時記憶在神經元層面的具體表現，就是神經元突觸與突觸之間連接強度的增強與減弱，而長時記憶則是原有的神經元上長出了全新的突觸分支，相當于神經元細胞的結構發生了變化。而如果這些長出了的全新分支不經常用，那么它們就會休眠，直到需要的時候再被喚醒。

海兔感覺神經元變化的基礎簡圖

這就完美解釋了短時記憶與長時記憶是怎么回事，比如當我們記憶單詞“apple”的時候，3分鐘內我們是完全記住了，這就相當于你大腦里存儲“蘋果”這個東西的神經元與“apple”這種字母組合的神經元之間突觸連接強度增大了，如果你不進行復習，那么這兩個區域的神經元之間的連接就開始減弱。如果你經常復習，而且只要一吃蘋果，馬上讀“apple”，那么大腦內這兩個區域的神經元之間突觸連接的強度一直保持在“強聯系”，那么時間一長，這些神經元就會長出全新的突觸，專門把“蘋果”的圖像存儲與“apple”的字母組合存儲連在一起。這樣，“apple”這個單詞就徹底進入了長時記憶。當你不使用英語時，這些新突觸是休眠的，而突然有一次你要使用英語了，跟“apple”有關的這些新突觸就會被喚醒，直接啟動“蘋果”與“apple”的聯系。

坎德爾還發現，當連續刺激海兔的感覺神經元5次時，海兔神經元的環腺苷酸濃度就會達到一定的閾值，這個時候，高濃度的環腺苷酸就會導致細胞外信號調節激酶移動到細胞核，并在那里去開啟某個基因的“開關”。而這個基因開關一旦打開，神經細胞就會生成一個名為 “環腺苷酸反應元件結合蛋白”（CREB）的蛋白質，然后這個蛋白會像鑰匙一樣，去開啟神經細胞的再生長。就這樣，全新的突觸就長出來了，特定神經細胞之間的聯系就被加強了。坎德爾還專門做了實驗去驗證，發現如果把這個叫CREB的蛋白質破壞掉，神經細胞就再長不出新的突觸了。

坎德爾繼續深入研究后發現這個“環腺苷酸反應元件結合蛋白”還分為兩種，一種名為CREB-1，另一種名為CREB-2。我們最熟悉的其實是CREB-2這種蛋白質，這種蛋白質符合“熟能生巧”原則，就是如果要讓大腦內兩個地方的神經元細胞建立起強聯系，讓神經元長出新的突觸，那就需要“反復刺激，加強練習”，也就是我們常說的“刻意練習”。然而，無論是人類還是動物，最常使用的其實是CREB-1，這種蛋白質被激活后，會迅速讓神經元長出全新的突觸，并且讓大腦內兩個區域的神經元建立起緊密的強聯系。

埃里克·坎德爾，猶太裔神經科學家。1929年11月7日出生于奧地利維也納。本科畢業于哈佛大學，并在紐約大學獲得醫學博士學位，后任教于哥倫比亞大學。

布倫達·米爾納（右）與諾貝爾獎得主埃里克·坎德爾（左），拍攝于2018年。

而這種CREB-1蛋白質被激活有個條件，那就是需要高度的情緒化。當動物或人面臨重大危險，比如天敵出現、災難，以及鐘情的異性出現等情況下，動物和人都會出現高度的情緒化，這些情緒會激活大量的細胞外信號調節激酶，而這種物質會直接讓CREB-2失活，這會導致我們經常用到的“刻意練習”不起作用了，而這時，CREB-1會開始大量出現，開始促進神經元新分支的迅速生長，從而產生長時記憶。這就是我們常說的“一朝被蛇咬、十年怕井繩”的原理，這種恐懼會讓當時的場景迅速轉化為長時記憶，于是這個人這輩子都不會忘記這個場面，以免再受到傷害。

CREB的發現堪稱是腦科學和心理學界的一大盛事，這讓各界學者首度見證了長時記憶是如何形成的。當時，42歲的基因科學家特利得知坎德爾的發現后，他按照坎德爾的思路，改造了果蠅的基因，使果蠅能夠大量分泌CREB，于是就造就出了一只“天才果蠅”，這只果蠅擁有過目不忘的能力，任何任務只需要訓練一次就能學會。后來，坎德爾開始和特利合作研究，一起改造了海兔的基因，結果創造出了“天才海兔”，這種海兔竟然能記住周圍貝殼的螺旋花紋、珊瑚礁的顏色、籠子角落的食物。而海兔只有最簡單的神經系統，居然能做高等哺乳動物才能做的事，實在讓人震撼。

在意識到CREB的巨大利益之后，1997年坎德爾與哈佛大學分子生物學家吉爾伯特、風險資本家弗萊明、神經科學家烏特貝克聯手創立了全球第一家記憶制藥公司。這家公司專注于開發治療中樞神經系統疾病的藥物，例如跟記憶相關的阿爾茨海默癥的藥物。后來這家公司還上市了，但由于公司債務問題在2008年被全球著名的羅氏制藥公司給收購了。

人類的記憶很復雜?

縱觀整個記憶的研究歷史，我們可以對記憶有一個比較全面的認識了。按照通常的理解，記憶是由“記”和“憶”兩部分構成，假如把大腦比作一個存儲器，“記”就相當于存儲信息，“憶”就相當于提取信息。科學家們將記憶分為瞬時記憶、短時記憶、長時記憶以及工作記憶。

這里重點要說一下工作記憶，這個概念最早于1960 年由喬治·阿米蒂奇·米勒等人在其著作《行為的計劃與結構》一書中首次提出。他們發明這個詞匯的目的是為了方便將思維研究與計算機理論進行比較。如果我們把大腦理解成一臺電腦，那么感覺記憶就是我們敲擊鍵盤時，記錄的敲擊位置；短時記憶就相當于內存；長時記憶相當于硬盤；而工作記憶則是內存加上CPU整個的運算與加工過程。比如早上起來，你要安排一天的工作了，那么你會把今天可能要做的工作內容，從你的長時記憶中調取出來，放到工作記憶的平臺上，然后按照重要等級，并以時間順序，重新加工一遍，最后形成一份工作計劃。

但是，隨著研究的深入，心理學家發現人類的記憶過程相當復雜。因為記憶除了存儲和提取之外，還有一個重要的步驟，名為編碼。也就是說，人在接觸一個信息之后，要先把它做編碼處理，然后再存到腦子里。而編碼的方式，受到很多因素的影響，比如教育、信仰、偏見等等，因人而異，這些主觀成分也導致了我們的記憶過程并不是像電腦一樣工作。

實際上，記憶是一個動態選擇的過程，它是自上而下的系統，受到人的偏見、印象、信仰、態度的左右。比如，你在聽完一堂課后，被老師講的一個話題深深吸引，即使你日后沒能想起老師講課的具體內容，但對這堂課的情境卻記憶猶新，這就是你本身對特定話題的偏好，影響了你的記憶深度。

但同時，記憶又是一個自下而上的系統，受到人的感官和注意力的影響。比如，經歷過汶川大地震的人，會非常清楚地記得當時自己在什么地方，和誰在一起，甚至當時的場景也歷歷在目，這是因為他們當時的情緒都太激動了，焦慮和恐懼的體驗，讓他們記憶猶新。

實際上，幾乎所有人的記憶并不是再現當時所經歷的場景或細節，而是運用自己想象力對記憶進行了重構，也就是說人們的記憶是在“腦補”。就像記憶產生本身不是簡單刻錄生活一樣，回憶也不是重新激活人們大腦中過去的痕跡，而是一個二次創作。

美國著名的認知心理學家和人類記憶專家伊麗莎白·洛夫特斯做過一系列經典的虛假記憶實驗研究，并揭示了產生虛假記憶的一個重要機制，那就是提問措辭中的語言暗示，這對記憶有極為深遠的影響。她的實驗結果充分說明了人類的記憶在語言暗示的條件下，很容易被“篡改”，虛假記憶同樣可以通過語言暗示進行植入。這與巴特利特的“幽靈之戰”的記憶實驗結果是一致的。

后來，法國神經學家羅曼·布雷特對記憶的認知理論進行了重大修改，他提出，我們大腦里所形成的記憶，并不是在被動接受外面環境的信息，而是在“主動建構”自己與環境的關系，并且用“數學概率”的方式去評估哪種關系發生的可能性更大。當然，我們大腦評估的方式是依據自己的固有經驗，曾經發生過的，自己親身體驗過的，親手做過的，評估的概率就會大大增加，也就更有可能被我們的大腦所采納，成為我們的理性決策。

（責編：南名俊岳）