4899例住院患者注射用洛鉑相關血小板減少臨床特征及影響因素分析

張博，郭代紅，高奧，郭海麗，伏安，李伯妍，王嘉熙，3（. 解放軍總醫院醫療保障中心藥劑科，北京 00853；2. 解放軍醫學院，北京 00853；3. 重慶醫科大學藥學院，重慶 40006）

洛鉑（lobaplatin）是具有自主知識產權的國家一類抗腫瘤藥物，于2005年率先在我國上市，主要用于治療乳腺癌、小細胞肺癌及慢性粒細胞性白血病；因具有較高的肝癌細胞敏感性，國內也推薦洛鉑用于經導管動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）[1]。血液毒性是洛鉑最主要的劑量相關性毒性，以血小板減少最為強烈。這與本團隊前期基于藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）自發報告數據挖掘得到洛鉑在血管/出血及凝血疾病（血小板減少）具有較強風險信號的結果高度一致[2]。目前，國內外洛鉑相關血小板減少研究多針對具體疾病或治療方案開展，鮮有相關大樣本真實世界研究（real world study，RWS）結果。

鑒于此，本課題組借助團隊自主研發的“醫療機構藥物不良事件主動監測與智能評估警示系統（adverse drug event active surveillance and assessment system，ADE-ASAS）”[3-5]開展了相關研究。該系統對接醫院信息系統（hospital information system，HIS），自2012年使用以來，經過多年持續完善、拓展、實踐，目前已完成涉及百萬例次用藥人群的自動監測研究。本研究提取2012年至2019年期間住院患者使用注射用洛鉑的真實世界數據（real world data，RWD），計算洛鉑相關血小板減少的發生率并探究其臨床特征及影響因素，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

利用ADE-ASAS對本院某醫學中心使用注射用洛鉑（10 mg）的住院患者進行回顧監測研究。考慮到2019年末開始流行的新型冠狀病毒感染（coronavirus disease 2019，COVID-19）[6]的影響，結合本院HIS中病例數據的實際情況，監測時間選取為2012年1月1日至2019年12月31日。

1.2 研究方法

納入目標時間內使用注射用洛鉑（10 mg）且年齡在18歲及以上的住院患者，排除相關指標缺失及罹患血液疾病者，得到目標人群4899例，用藥10 756例次。參照美國衛生與公眾服務部（U.S.department of health and human services，HHS）2017年11月發布的《不良事件通用術語標準》（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）5.0版[7]相關內容，將血小板計數＜100×109·L－1定義為血小板減少，得到報警病例555例次，以75×109·L－1、50×109·L－1、25×109·L－1為節點將血小板減少程度由輕至重分為1～4級。根據《藥品不良反應術語使用指南》中的關聯性評價標準，分別由兩名臨床藥師對報警病例進行獨立人工甄別，結果不一致者提請相關領域專家評審以確定陽性病例。最終得到評價結果為“肯定”“很可能”“可能”的病例360例，并將其納入病例組。其余4539例用于對照組病例的選取。

結合文獻調研及本院HIS數據實際，收集的變量主要有患者年齡、性別、民族、吸煙史、飲酒史、體質量指數（body mass index，BMI）、入院次數、住院天數、科室、腫瘤類型、腫瘤轉移情況、輸血史、既往洛鉑用藥史、洛鉑給藥劑量、既往病史（病毒性肝炎、高血壓、心臟病、糖尿病）、部分風險合并用藥（吉西他濱、氟尿嘧啶、絲裂霉素、吡柔比星、表柔比星、羥喜樹堿、亞葉酸鈣等）、部分實驗室檢查（血小板、血紅蛋白）結果以及病例組ADR發生時間等。其中，罹患腫瘤類型參考美國國家綜合癌癥網絡（national comprehensive cancer network，NCCN）發布的相關腫瘤臨床實踐指南；以用藥前7 d至用藥后2 h內最近一次實驗室檢查結果為基值。

1.3 統計學處理

采用傾向性評分法（propensity score matching，PSM）平衡患者性別、年齡等因素，1∶1匹配選取對照組，匹配容差為0.1。病例組及對照組基線信息錄入使用Microsoft Excel 2019，PSM匹配及數據統計分析采用SPSS Statistics 26.0和R軟件。符合或近似符合正態分布的計量變量用均數±標準差表示，組間差異性統計分析采用t檢驗；偏態分布的計量變量用中位數和四分位數范圍表示，組間差異性統計分析采用Mann-Whitney U檢驗。計數變量用率或構成比表示，組間差異性統計分析采用卡方檢驗。相關影響因素分析采用單因素和多因素Logistic回歸模型，將單因素Logistic回歸模型分析結果中P＜0.1的變量納入多因素Logistic回歸模型，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 用藥人群概況

使用注射用洛鉑的住院患者共計4899例，用藥10 756例次。其中，男性3060例（62.46%），女性1839例（37.54%）；患者年齡為（57±10.96）歲，63.11%（3092例）集中在45～64歲；具體分布見表1。患者BMI為（24.08±9.09）kg·m－2，發生腫瘤轉移者1570例（32.05%），單次洛鉑給藥中位劑量為40（20～50）mg。

表1 4899例注射用洛鉑用藥患者性別、年齡分布Tab 1 Gender and age distribution of 4899 inpatients receiving lobaplatin injection

2.2 病例組與對照組基線特征

科室分布方面，注射用洛鉑相關血小板減少病例組患者主要集中在介入放射科（310例，86.11%），對照組患者在放射治療科（123例，34.17%）、介入放射科（108例，30.00%）等均有分布；其余涉及科室有腫瘤科、介入超聲科、婦產科、普通外科、耳鼻咽喉科、消化科、骨科、肝膽外科等。腫瘤類型方面，兩組患者均罹患消化系統腫瘤最多，病例組329例（91.39%），其中肝癌301例；對照組209例（58.06%）。其余涉及腫瘤類型有呼吸系統腫瘤、婦科腫瘤、頭頸部腫瘤、乳腺癌、體表腫瘤、骨與軟組織肉瘤、泌尿生殖系統腫瘤等，具體見表2。

表2 注射用洛鉑相關血小板減少病例組與對照組主要腫瘤類型分布Tab 2 Distribution of major tumor types in the case group and the control group of thrombocytopenia associated with lobaplatin injection

病例組中，351例（97.50%）ADR發生于給藥7 d內，其中以給藥第4日為最多（215例，59.72%）。ADR發生程度方面，血小板減少1級283例（78.61%）、2級74例（20.56%）、3級2例（0.56%）、4級1例（0.27%）。

本研究采用PSM平衡患者年齡、性別等因素，得到病例組與對照組在這兩個因素上差異均無統計學意義；而兩組患者在入院次數、住院天數、腫瘤轉移、既往洛鉑用藥史、單次洛鉑給藥劑量≥40 mg、既往病毒性肝炎病史、既往糖尿病史、合并用藥、血小板基值、血紅蛋白基值等方面差異有統計學意義，具體見表3。

表3 注射用洛鉑相關血小板減少病例組與對照組基線特征Tab 3 Baseline characteristics of thrombocytopenia associated with lobaplatin injection case group and control group

2.3 注射用洛鉑相關血小板減少影響因素概況

本研究采用Logistic回歸模型分析注射用洛鉑相關血小板減少的影響因素，其中，單因素Logistic回歸模型分析結果顯示，相關影響因素包括腫瘤轉移、既往洛鉑用藥史、單次洛鉑給藥劑量≥40 mg、既往病毒性肝炎病史、既往糖尿病史、合并用藥、血小板基值和貧血，具體見表4；將上述因素全部納入多因素Logistic回歸模型，最終得到的影響因素有既往洛鉑用藥史、合并吡柔比星、血小板基值，具體見表5。

表4 注射用洛鉑相關血小板減少單因素Logistic回歸模型分析結果Tab 4 Single-way Logistic regression model for thrombocytopenia associated with lobaplatin injection

表5 注射用洛鉑相關血小板減少多因素Logistic回歸模型分析結果Tab 5 Multivariate Logistic regression model for thrombocytopenia associated with lobaplatin injection

3 討論

3.1 注射用洛鉑相關血小板減少臨床特征分析

本研究結果顯示，在4899例患者中，360例血小板減少與注射用洛鉑的使用存在關聯性，發生率為7.35%，屬常見的ADR。這一數據低于其說明書記載的26.90%（實體瘤患者，3級以上）和75.00%（大劑量化療后的卵巢癌患者，未分級），也低于國內相關專家共識[8]中報道的發生率（70.00%）。參照CTCAE 5.0作血小板減少程度分組，得到1～4級的發生率分別為5.78%、1.51%、0.04%、0.02%。一項使用洛鉑治療原發性肝癌的TACE后血小板減少癥的回顧性研究結果顯示，輕度（對應1級）、中度（對應2級）、重度（對應3～4級）的血小板減少發生率分別為16.50%、10.47%和4.88%[9]，與本研究結果存在差異，可能是由于納入的研究對象不同，本研究納入了所有注射用洛鉑的用藥患者而非僅肝癌患者。鑒于本研究中病例組肝癌患者的占比高達83.61%，同時考慮到洛鉑在TACE中的應用[1]，后續可進一步針對性地開展肝癌人群使用洛鉑相關血小板減少的研究。在ADR發生時間方面，說明書報道血小板計數降低常在用藥后2周開始，但本研究351例（97.50%）ADR卻發生于給藥1周內，其中以第4日為最多（215例，59.72%）。一方面，本院對于洛鉑用藥患者的血小板監測較為密切，能夠較早地發現目標ADR；另一方面，病例組患者住院中位時間為9（7，11）d，低于說明書中2周的血小板減少潛伏期，以致患者出院后血小板計數的變化難以被監測，這或許也是本研究得到的ADR發生率較既往報道偏低的原因之一。此外，本研究中病例組血小板基值為（125.34±23.75）×109·L－1，用藥后易降至100×109·L－1以下而引發ADE-ASAS報警。多因素Logistic模型分析結果也提示較低的血小板基值與ADR發生增多存在關聯關系（OR：0.955；95%CI：0.947～0.962），與既往同類研究[10-11]報道基本一致。

3.2 注射用洛鉑相關血小板減少風險因素分析

多因素Logistic回歸模型分析結果顯示，既往洛鉑用藥史為血小板減少的風險因素（OR：2.967；95%CI：1.676～5.250）。鑒于其說明書記載用藥2周后才發生ADR，因而考慮病例組部分患者血小板減少可能是上一次使用注射用洛鉑的結果，這也在一定程度上造成了病例組血小板基值普遍偏低的狀況。而患者前一次用藥并非都在本院，具體情況較難判定，可能對相關結果產生一定偏倚影響，這也是本研究的局限性之一。因此，臨床可對使用過注射用洛鉑患者的血小板計數作持續監測，若發現其有降低趨勢，再次用藥需謹慎，以規避ADR的發生。這也提示開展血小板計數變化趨勢研究[12]具有重要意義，后續將在此方向作深入探討，或可得到更具參考價值的結果。本研究得到的另一風險因素為合并使用吡柔比星（OR：3.634；95%CI：1.355～9.750）。作為蒽環類抗腫瘤抗菌藥物的一種，吡柔比星的骨髓抑制ADR較為常見[13]。另有研究表明，與吡柔比星同屬抗腫瘤抗菌藥物的絲裂霉素是藥物誘導的血栓性微血管病（drug-induced thrombotic microangiopathie，DITMA）的可能誘因，而血小板減少正是DITMA的典型臨床表現[14]。因此，臨床使用注射用洛鉑時應警惕聯用抗腫瘤、抗菌藥物特別是蒽環類藥物的潛在風險，密切關注患者血小板計數變化，必要時可輸注血小板或預防性應用促血小板生長因子[15]，以糾正血小板減少。

綜上，本研究基于ADE-ASAS血小板模塊，開展了注射用洛鉑相關血小板減少的大樣本用藥人群真實世界研究，高效經濟地獲取了注射用洛鉑相關血小板減少的發生率并分析得到了相關影響因素。研究結果提示臨床使用注射用洛鉑應重點關注既往有洛鉑用藥史的患者，加強血小板計數監測；同時應避免抗腫瘤、抗菌藥物特別是蒽環類藥物如吡柔比星的聯用，從而降低血小板減少的發生風險。