急性前循環(huán)大血管閉塞性卒中患者超時(shí)間窗機(jī)械取栓的治療效果研究

郭元展，溫昌明，張保朝，孫軍，高軍，郭士乾

2015年，5個(gè)大型隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí)，機(jī)械取栓較藥物治療能更有效地改善發(fā)病6 h內(nèi)的前循環(huán)大血管閉塞性急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者90 d神經(jīng)功能預(yù)后［1-5］。國(guó)內(nèi)外指南將機(jī)械取栓作為AIS患者最高級(jí)別的治療推薦，同時(shí)將發(fā)病6 h內(nèi)作為機(jī)械取栓的最佳時(shí)間窗［6-7］。時(shí)間是影響機(jī)械取栓治療效果的決定性因素，近年隨著高級(jí)神經(jīng)影像學(xué)評(píng)估工具的出現(xiàn)，RAPID軟件可在腦灌注成像檢查后自動(dòng)評(píng)估核心梗死體積和缺血半暗帶體積［8］，進(jìn)而指導(dǎo)臨床醫(yī)師制定治療決策［9-12］。DEFUSE 3研究［11］和DAWN研究［12］均應(yīng)用RAPID軟件篩選超時(shí)間窗AIS患者，并證實(shí)存在明顯缺血半暗帶的AIS患者發(fā)病6～24 h也能從機(jī)械取栓治療中獲益，從而將機(jī)械取栓時(shí)間窗延長(zhǎng)至24 h。但我國(guó)基層卒中中心建設(shè)尚不完善，絕大多數(shù)AIS患者無(wú)法在發(fā)病24 h內(nèi)得到及時(shí)診治。而目前，發(fā)病24 h以上的AIS患者進(jìn)行機(jī)械取栓的有效性與安全性尚不明確［13］。基于此，本研究旨在分析急性前循環(huán)大血管閉塞性卒中患者超時(shí)間窗機(jī)械取栓的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為回顧性隊(duì)列研究。選取2019年1月至2022年5月在南陽(yáng)市中心醫(yī)院住院治療的急性前循環(huán)大血管閉塞性卒中患者93例，均經(jīng)CTA或MRA檢查證實(shí)為頸內(nèi)動(dòng)脈或大腦中動(dòng)脈M1段閉塞。根據(jù)患者是否接受機(jī)械取栓將其分為對(duì)照組（n=49）和取栓組（n=44）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床診斷為AIS；（2）年齡＞18歲；（3）入院時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分≥6分；（4）發(fā)病至入院時(shí)間＞24 h；（5）計(jì)算機(jī)斷層掃描灌注成像（computed tomography perfusion，CTP）檢查顯示存在明顯缺血半暗帶，且符合DEFUSE 3研究［11］中影像學(xué)篩選標(biāo)準(zhǔn)：核心梗死體積＜70 ml，缺血體積/核心梗死體積≥1.8，錯(cuò)配體積≥15 ml。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院時(shí)伴有顱內(nèi)出血；（2）入院時(shí)Alberta卒中項(xiàng)目早期CT（Alberta Stroke Program Early CT，ASPECT）評(píng)分＜6分；（3）存在其他干擾臨床結(jié)局評(píng)估的疾病（如癌癥、腎衰竭、嚴(yán)重心肺疾病等）；（4）妊娠期或哺乳期女性。本研究經(jīng)南陽(yáng)市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)（20230204-08），患者或其家屬簽署了臨床研究知情同意書。

1.3 治療方法 所有患者入院后進(jìn)行一站式CT檢查（CT平掃+CTA+CTP），采用RAIPID軟件計(jì)算灌注成像中核心梗死體積、缺血體積、錯(cuò)配體積。對(duì)照組患者給予常規(guī)內(nèi)科治療和標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理。取栓組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上進(jìn)行機(jī)械取栓，具體如下：應(yīng)用改良Seldinger技術(shù)穿刺患者右側(cè)股動(dòng)脈，行DSA檢查以評(píng)估病變閉塞情況。根據(jù)患者病變情況選擇支架取栓、抽吸取栓等機(jī)械取栓方法，其中支架取栓首選Solitaire支架、RECO支架，抽吸取栓首選Penumbra抽吸導(dǎo)管。取栓完成后復(fù)查造影以評(píng)估血管再通情況，若血管再通失敗則更換取栓器械、采用球囊成形術(shù)或支架植入術(shù)等補(bǔ)救措施。

1.4 資料收集 收集兩組患者基線資料、影像學(xué)資料及取栓組患者手術(shù)相關(guān)情況。其中基線資料包括年齡、性別、血壓、既往史（包括高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、心房顫動(dòng)史、腦梗死史）、吸煙史、NIHSS評(píng)分、ASPECT評(píng)分、行靜脈溶栓情況、行去骨瓣減壓術(shù)情況及發(fā)病至入院時(shí)間，影像學(xué)資料包括核心梗死體積、閉塞部位（以DSA檢查結(jié)果為準(zhǔn)，如為串聯(lián)病變則以遠(yuǎn)端病變血管為閉塞部位）、TOAST分型，手術(shù)相關(guān)情況包括手術(shù)方式、手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥、取栓次數(shù)、植入支架情況、mTICI分級(jí)［14］及術(shù)后造影劑外滲情況。

1.5 隨訪 術(shù)后90 d由1名經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的不知情分組情況的神經(jīng)科醫(yī)師通過(guò)電話對(duì)患者進(jìn)行隨訪，主要結(jié)局指標(biāo)為術(shù)后90 d 改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評(píng)分（mRS評(píng)分越高代表殘疾程度越嚴(yán)重，其中死亡為6分），次要結(jié)局指標(biāo)為術(shù)后90 d預(yù)后良好（mRS評(píng)分0～2分）、mRS評(píng)分0～3分、死亡、腦梗死復(fù)發(fā)情況及癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）發(fā)生情況。根據(jù)ECASS-Ⅲ研究［15］將sICH定義為術(shù)后24～48 h出現(xiàn)顱內(nèi)出血且NIHSS評(píng)分較基線增加≥4分，或出現(xiàn)導(dǎo)致死亡的顱內(nèi)出血。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；符合偏態(tài)分布的計(jì)量資料以M（QR）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料、影像學(xué)資料 兩組年齡、男性占比、收縮壓、舒張壓和有高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、心房顫動(dòng)史、腦梗死史、吸煙史者占比及NIHSS評(píng)分、ASPECT評(píng)分、行靜脈溶栓者占比、行去骨瓣減壓術(shù)者占比、發(fā)病至入院時(shí)間、核心梗死體積、閉塞部位、TOAST分型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組基線資料、影像學(xué)資料比較Table 1 Comparison of baseline and imaging data between the two groups

2.2 手術(shù)相關(guān)情況 取栓組患者手術(shù)方式：抽吸取栓5例（11%），支架取栓39例（89%）；手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥：動(dòng)脈夾層2例（5%），新發(fā)部位栓塞3例（7%）；取栓次數(shù)為1（1）次；植入支架19例（43%）；mTICI分級(jí)：0～1級(jí)2例（5%），2a級(jí)3例（7%），2b級(jí)27例（61%），3級(jí)12例（27%）；術(shù)后造影劑外滲8例（18%）。

2.3 結(jié)局指標(biāo) 取栓組術(shù)后90 d mRS評(píng)分低于對(duì)照組，預(yù)后良好、mRS評(píng)分0～3分者占比高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組術(shù)后90 d死亡率、腦梗死復(fù)發(fā)率、sICH發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組術(shù)后90 d預(yù)后指標(biāo)比較Table 2 Comparison of prognostic indicators between the two groups at 90 days after operation

3 討論

研究表明，大血管閉塞后不同個(gè)體缺血/梗死體積不同，而良好的側(cè)支循環(huán)可延緩梗死灶進(jìn)展［16-17］，即使腦梗死超過(guò)24 h的患者也會(huì)存在明顯的缺血半暗帶［17-18］。國(guó)外一項(xiàng)納入1 150例缺血性卒中患者的隊(duì)列研究結(jié)果顯示，發(fā)病24 h以上患者機(jī)械取栓后mRS評(píng)分、sICH發(fā)生率及院內(nèi)死亡率與發(fā)病6～24 h患者相比無(wú)明顯差異［19］。DESAI等［20］研究結(jié)果顯示，符合DAWN研究［12］中臨床影像不匹配標(biāo)準(zhǔn)的患者，發(fā)病6～24 h者與發(fā)病24 h以上者機(jī)械取栓后sICH發(fā)生率（5%比6%）、死亡率（19%比19%）、預(yù)后良好率（43%比48%）比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外，GUNAWARDENA等［21］報(bào)道顯示，1例發(fā)病90 h的M1段閉塞患者行機(jī)械取栓后獲得了良好結(jié)局。上述研究表明，發(fā)病24 h以上的AIS患者行機(jī)械取栓仍具有潛在的獲益。

本研究結(jié)果顯示，取栓組術(shù)后90 d mRS評(píng)分低于對(duì)照組，預(yù)后良好、mRS評(píng)分0～3分者占比高于對(duì)照組，這為機(jī)械取栓治療發(fā)病24 h以上前循環(huán)大血管閉塞性AIS患者提供了有利證據(jù)。本研究與國(guó)外一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究結(jié)果相似，該研究納入了301例發(fā)病超過(guò)24 h的頸內(nèi)動(dòng)脈或大腦中動(dòng)脈M1/M2段閉塞患者，基于傾向性評(píng)分加權(quán)法分析顯示，與藥物治療組相比，機(jī)械取栓組90 d預(yù)后良好者占比更高（38%比10%）；此外，該研究并未發(fā)現(xiàn)發(fā)病時(shí)間與患者90 d預(yù)后明顯相關(guān)［22］。本研究對(duì)照組患者由于沒(méi)有得到及時(shí)的再灌注治療，隨著時(shí)間推移，側(cè)支循環(huán)建立失效，缺血半暗帶逐漸縮小，核心梗死體積進(jìn)一步擴(kuò)大，進(jìn)而導(dǎo)致其預(yù)后較差［18］。而本研究取栓組患者在超時(shí)間窗機(jī)械取栓治療中獲益的原因可能如下：（1）本研究多數(shù)患者TOAST分型為大動(dòng)脈粥樣硬化型，癥狀進(jìn)展緩慢；（2）發(fā)病時(shí)患者臨床癥狀較輕，如僅出現(xiàn)中樞性面癱或偏身感覺(jué)障礙；（3）核心梗死體積較小，存在明顯的缺血半暗帶；（4）患者存在良好的側(cè)支循環(huán)。目前，高級(jí)影像學(xué)檢查使更多超時(shí)間窗的AIS患者能從機(jī)械取栓治療中獲益［23］，但如何有效篩選能從機(jī)械取栓治療中獲益的超時(shí)間窗AIS患者仍然是臨床面臨的問(wèn)題。

目前，超時(shí)間窗機(jī)械取栓的影像學(xué)篩選標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一。在DEFUSE 3研究［11］中，卒中患者的納入標(biāo)準(zhǔn)為：發(fā)病6～16 h，頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段或大腦中動(dòng)脈M1段閉塞，核心梗死體積＜70 ml、缺血體積/核心梗死體積≥1.8、錯(cuò)配體積≥15 ml。在DAWN研究［12］中，卒中患者的納入標(biāo)準(zhǔn)為：發(fā)病6～24 h，頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段和/或大腦中動(dòng)脈M1段閉塞，CT平掃或DWI檢查＜1/3的大腦中動(dòng)脈供血區(qū)；年齡≥80歲，NIHSS評(píng)分≥10分，核心梗死體積＜21 ml；年齡＜80歲，NIHSS評(píng)分≥10分，核心梗死體積＜31 ml；年齡＜80歲，NIHSS評(píng)分≥20分，31 ml＜核心梗死體積＜51 ml。《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》［24］指出，針對(duì)發(fā)病6～16 h的前循環(huán)大血管閉塞患者，當(dāng)符合DAWN研究或DEFUSE 3研究的入組標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，強(qiáng)烈推薦機(jī)械取栓治療（Ⅰ類推薦，A級(jí)證據(jù)）；針對(duì)發(fā)病16～24 h的前循環(huán)大血管閉塞患者，當(dāng)符合DAWN研究的入組標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，推薦使用機(jī)械取栓治療（Ⅱa類推薦，B級(jí)證據(jù)）。在研的LATE-MT研究（NCT05326932）納入了發(fā)病時(shí)間為24～72 h的卒中患者，要求其核心梗死體積≤50 ml。雖然嚴(yán)格的超時(shí)間窗機(jī)械取栓影像學(xué)篩選標(biāo)準(zhǔn)可能更容易出現(xiàn)陽(yáng)性試驗(yàn)結(jié)果，但也會(huì)導(dǎo)致更多的卒中患者失去機(jī)械取栓治療機(jī)會(huì)。而如何在擴(kuò)大時(shí)間窗的同時(shí)，通過(guò)灌注影像篩選潛在的機(jī)械取栓獲益患者仍需要進(jìn)一步探索。本研究參考了DEFUSE 3研究［11］中的超時(shí)間窗機(jī)械取栓影像學(xué)篩選標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示，取栓組術(shù)后90 d預(yù)后良好者占比為41%、死亡率為14%、sICH發(fā)生率為9%，與DEFUSE 3研究結(jié)果相似（預(yù)后良好者占比為45%、死亡率為14%、sICH發(fā)生率為7%），說(shuō)明對(duì)于符合DEFUSE 3研究［11］中超時(shí)間窗機(jī)械取栓影像學(xué)篩選標(biāo)準(zhǔn)的AIS患者，機(jī)械取栓時(shí)間可以延長(zhǎng)至發(fā)病24 h以上。

研究表明，機(jī)械取栓后出血轉(zhuǎn)化與患者核心梗死體積密切相關(guān)，患者核心梗死體積越大，機(jī)械取栓后出血轉(zhuǎn)化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高［25-27］。分析其原因可能為：核心梗死體積較大的患者由于腦組織已出現(xiàn)不可逆損傷，血腦屏障破壞嚴(yán)重，故機(jī)械取栓后更易發(fā)生出血轉(zhuǎn)化［25，28］。本研究納入的AIS患者核心梗死體積相對(duì)較小（ASPECT評(píng)分＜6分，核心梗死體積＜70 ml），且存在明顯的缺血半暗帶，故行機(jī)械取栓后出血轉(zhuǎn)化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低。出血轉(zhuǎn)化是機(jī)械取栓的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，通常需要與造影劑外滲進(jìn)行鑒別診斷，兩者在CT檢查圖像上均表現(xiàn)為梗死區(qū)域或蛛網(wǎng)膜下腔高密度影，兩者最簡(jiǎn)單的鑒別方法是測(cè)量CT值［29］，其中造影劑外滲區(qū)域的CT值較低。此外，由于造影劑為水溶性，一般在術(shù)后12～24 h即被完全吸收，而出血在血管外可持續(xù)數(shù)天甚至數(shù)周，通常還會(huì)伴有占位、水腫等效應(yīng)。

綜上所述，與常規(guī)藥物治療相比，超時(shí)間窗（發(fā)病24 h以上）機(jī)械取栓能更有效地改善存在明顯缺血半暗帶的急性前循環(huán)大血管閉塞性卒中患者的90 d神經(jīng)功能預(yù)后。但本研究尚存在一定局限性：（1）本研究為單中心研究，樣本量有限；（2）缺乏治療后血管成像檢查結(jié)果，無(wú)法統(tǒng)計(jì)對(duì)照組血管自發(fā)再通情況及取栓組血管再通后閉塞情況；（3）因CTP檢查和RAPID軟件評(píng)估組織窗的過(guò)程復(fù)雜且對(duì)設(shè)備有要求，其難以普及；（4）大部分入組患者存在代償，可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響；（5）該結(jié)果受限于相應(yīng)的影像學(xué)篩選標(biāo)準(zhǔn)，并不適用于所有發(fā)病24 h以上的前循環(huán)大血管閉塞性AIS患者；（6）本研究取栓組患者并發(fā)癥發(fā)生率并不高，且未造成嚴(yán)重后果，故未進(jìn)一步分析機(jī)械取栓的安全性。

作者貢獻(xiàn)：郭元展、溫昌明、張保朝、高軍進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；郭元展、孫軍、高軍進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；郭元展、高軍、郭士乾進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；郭元展進(jìn)行結(jié)果分析與解釋，負(fù)責(zé)撰寫、修訂論文；溫昌明負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。