桃核承氣湯治療卒中后認(rèn)知障礙的療效及其對患者認(rèn)知功能和血清脂聯(lián)素水平的影響

丁彩霞，盛蕾，張?zhí)m坤，胡丹，肖婧，李傳游

流行病學(xué)調(diào)查顯示，卒中后認(rèn)知障礙（post-stroke cognitive impairment，PSCI）是卒中的常見并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為記憶力和執(zhí)行功能下降、理解障礙、交流困難等，其總體發(fā)病率高達80.97%，給社會及家庭帶來沉重的負擔(dān)［1］。脂聯(lián)素是由脂肪細胞分泌的一種特異性蛋白，具有抗氧化、抗動脈粥樣硬化、抗炎、胰島素增敏、降血糖等作用［2-3］。筆者前期研究表明，脂聯(lián)素水平降低是PSCI的獨立危險因素，而上調(diào)脂聯(lián)素水平有可能成為臨床治療PSCI的新途徑［4］。大量臨床及循證研究均顯示，中醫(yī)藥治療PSCI具有療效顯著且不良反應(yīng)少等優(yōu)勢［5-7］。本研究結(jié)合《傷寒論》中的“上焦蓄血則善忘”“太陽病不解，熱結(jié)膀胱，其人如狂，血自下，下者愈……乃可攻之，宜桃核承氣湯”等經(jīng)典理論及國醫(yī)大師周仲瑛“瘀熱阻竅”學(xué)說［8］，采用桃核承氣湯治療PSCI患者，觀察其療效及其對患者認(rèn)知功能和血清脂聯(lián)素水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《卒中后認(rèn)知障礙管理專家共識（2017）》［9］中PSCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：試行》［10］中“癡呆”的診斷標(biāo)準(zhǔn)及《血管性癡呆的診斷、辨證及療效判定標(biāo)準(zhǔn)》［11］中血管性癡呆中醫(yī)辨證量表（Scale for the Differentiation of Syndromes of Vascular Dementia，SDSVD）瘀熱互結(jié)證四診信息。主癥：記憶減退、思維遲鈍、神情呆滯。次癥：（1）心煩不眠或譫妄；（2）面紅目赤或面色及爪甲紫暗；（3）聲高氣粗或氣促；（4）口苦口干，喜冷飲；舌脈：舌暗紅或紅絳或有瘀斑瘀點，舌下脈絡(luò)紫暗，苔黃或灰黑干燥，脈弦滑或弦數(shù)等。主癥必備，且具備次癥中任意2項及相關(guān)舌脈，即可診斷PSCI。

1.2 納入、排除及脫落標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）簡易精神狀態(tài)檢查量表（Mini-mental State Examination，MMSE）和蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）均評為認(rèn)知障礙。（2）卒中首次發(fā)病，PSCI病程≤6個月。（3）年齡50～80歲，意識清楚，無吞咽功能障礙。（4）受試者及其家屬自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）卒中發(fā)病前已有認(rèn)知障礙者；（2）認(rèn)知障礙由其他原因（如腦出血、腦外傷、顱內(nèi)感染、顱內(nèi)占位病變等）所致者；（3）伴有嚴(yán)重精神癥狀、中重度抑郁、失語等影響認(rèn)知功能評定者；（4）肝、腎功能不全者；（5）合并嚴(yán)重原發(fā)性疾病如心血管、呼吸系統(tǒng)、內(nèi)分泌、消化系統(tǒng)疾病者；（6）對多奈哌齊或桃核承氣湯中任何成分過敏者。脫落標(biāo)準(zhǔn)：（1）失訪者；（2）依從性差，如不能堅持或規(guī)律服藥者；（3）治療期間發(fā)生嚴(yán)重不良心血管事件者。

1.3 研究對象 選取2018—2019年于南京中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診就診的PSCI患者100例。采用隨機數(shù)字表法將患者分為常規(guī)組和桃核承氣湯組，每組50例。常規(guī)組中因失訪脫落1例，最終納入49例；桃核承氣湯組中因依從性差及失訪脫落3例，最終納入47例。兩組患者年齡、性別、合并疾病、文化程度及卒中病程比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。本研究獲得南京中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（2018SEZ-003-01）。

表1 常規(guī)組與桃核承氣湯組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the regular group and the Taohe Chengqi decoction group

1.4 治療方法 根據(jù)《卒中后認(rèn)知障礙管理專家共識（2017）》［9］中的治療原則，常規(guī)組患者給予抗血小板聚集、調(diào)脂穩(wěn)定斑塊、控制血壓及血糖等基礎(chǔ)治療，同時給予多奈哌齊片〔衛(wèi)材（中國）藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20050978，5 mg/片〕，5 mg/次，每晚睡前服用。

桃核承氣湯組患者在常規(guī)組基礎(chǔ)上加用桃核承氣湯進行治療。組方如下：桃仁10 g，制大黃6 g（后下），桂枝10 g，芒硝3 g（沖服），（炙）甘草6 g。化裁法：血瘀甚者加三七粉6 g（沖服），丹參15 g；痰濕甚者加法半夏10 g，石菖蒲10 g；氣虛甚者加黃芪30 g，當(dāng)歸10 g；便溏明顯者去芒硝。1劑/d，由本院藥學(xué)部中藥煎藥室統(tǒng)一煎取400 ml，分早晚2次飯后溫服。

兩組均以4周為1個療程，共治療3個療程。

1.5 觀察指標(biāo) （1）治療后參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：試行》［10］及《血管性癡呆的診斷、辨證及療效判定標(biāo)準(zhǔn)》［11］評定兩組患者中醫(yī)證候療效,分為、臨床緩解、顯效、有效、無效。（2）治療前及治療后采用MMSE、MoCA評估患者認(rèn)知功能。MMSE分為定向、記憶力、注意力和計算力、回憶、語言5個方面，總分為30分，文盲者MMSE評分≤17分、小學(xué)文化程度者MMSE評分≤20分、初中及以上文化程度者MMSE評分≤24分為存在認(rèn)知障礙。MoCA總分為30分，MoCA評分＜26分（受教育年限＜12年加1分）為存在認(rèn)知障礙。（3）治療前及治療后采用SDSVD評估患者中醫(yī)癥狀改善情況。SDSVD總分為30分，SDSVD評分≥7分即可診斷為瘀熱互結(jié)證。（4）治療前及治療后分別收集患者空腹肘靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min（離心半徑5.5 cm），取上清液，置于EP管內(nèi)于-80 ℃冰箱中保存，采用放射免疫法檢測血清脂聯(lián)素水平。（5）記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)證候療效 桃核承氣湯組中醫(yī)證候療效優(yōu)于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（u=2.418，P=0.016），見表2。

表2 常規(guī)組與桃核承氣湯組中醫(yī)證候療效〔n（%）〕Table 2 The therapeutic effects of traditional Chinese medicine syndromes of the regular group and the Taohe Chengqi decoction group

2.2 MMSE、MoCA、SDSVD評分 治療前，兩組MMSE、MoCA、SDSVD評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組MMSE、MoCA評分分別高于本組治療前，SDSVD評分分別低于本組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，桃核承氣湯組MMSE、MoCA評分高于常規(guī)組，SDSVD評分低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 常規(guī)組與桃核承氣湯組治療前后MMSE、MoCA、SDSVD評分比較（±s，分）Table 3 Comparison of MMSE，MoCA，and SDSVD scores between the regular group and the Taohe Chengqi decoction group before and after treatment

表3 常規(guī)組與桃核承氣湯組治療前后MMSE、MoCA、SDSVD評分比較（±s，分）Table 3 Comparison of MMSE，MoCA，and SDSVD scores between the regular group and the Taohe Chengqi decoction group before and after treatment

注：MMSE=簡易精神狀態(tài)檢查量表，MoCA=蒙特利爾認(rèn)知評估量表，SDSVD=血管性癡呆中醫(yī)辨證量表；a表示與本組治療前比較，P＜0.05

組別 例數(shù)MMSE評分MoCA評分SDSVD評分治療前治療后治療前治療后治療前治療后常規(guī)組 49 18.3±3.6 22.8±2.9a 18.1±3.2 21.8±2.4a 15.4±3.4 11.8±2.8a桃核承氣湯組 47 18.9±3.8 25.3±3.0a 18.7±3.9 24.1±2.5a 15.2±3.2 9.0±1.4a t值0.7504.0790.9074.7120.2606.045 P值0.455＜0.0010.367＜0.0010.795＜0.001

2.3 血清脂聯(lián)素水平比較 治療前，兩組血清脂聯(lián)素水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組血清脂聯(lián)素水平分別高于本組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，桃核承氣湯組血清脂聯(lián)素水平高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 常規(guī)組與桃核承氣湯組治療前后血清脂聯(lián)素水平比較（±s，mg/L）Table 4 Comparison of serum adiponectin levels between the regular group and the Taohe Chengqi decoction group before and after treatment

表4 常規(guī)組與桃核承氣湯組治療前后血清脂聯(lián)素水平比較（±s，mg/L）Table 4 Comparison of serum adiponectin levels between the regular group and the Taohe Chengqi decoction group before and after treatment

注：a表示與本組治療前比較，P＜0.05

組別例數(shù)治療前治療后常規(guī)組494.99±0.656.40±0.58a桃核承氣湯組474.97±0.558.03±0.82a t值0.09111.282 P值0.927＜0.001

2.4 不良反應(yīng) 兩組患者治療期間均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

PSCI的發(fā)病除與卒中類型、病變部位、病灶特點及卒中次數(shù)等因素相關(guān)外，亦與高血壓、2型糖尿病、心肌梗死、心房顫動、代謝綜合征及吸煙、飲酒等高危因素密切相關(guān)［12-13］。其治療上主要是在卒中用藥基礎(chǔ)上加用膽堿酯酶抑制劑、非競爭性N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑等藥物以改善患者認(rèn)知功能，目前中醫(yī)藥已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于PSCI的治療［14］。

中醫(yī)學(xué)雖無“卒中后認(rèn)知障礙”的病名記載，但結(jié)合臨床表現(xiàn)可將其歸屬于“中風(fēng)”“健忘”“呆病”等范疇。傳統(tǒng)中醫(yī)理論認(rèn)為中風(fēng)的發(fā)病與風(fēng)、火、痰、瘀、虛等病理因素相關(guān)［15］。近年來，筆者詳細閱讀先賢經(jīng)典醫(yī)籍載錄，尤其受國醫(yī)大師周仲瑛“瘀熱阻竅”學(xué)說的影響，結(jié)合PSCI常見之記憶下降、思維遲鈍、神情呆滯、煩躁不眠、譫妄、面紅目赤或唇甲紫暗等臨床證候，與《傷寒論》“上焦蓄血則善忘”“太陽病不解，熱結(jié)膀胱，其人如狂，血自下，下者愈……乃可攻之，宜桃核承氣湯”一致，認(rèn)為健忘、呆病與瘀、熱病理因素亦密切相關(guān)，提示腦部瘀血可致健忘、呆病。“其人喜忘者，必有蓄血”“本有久瘀血，故令喜忘”，進一步表明蓄血與善忘互為因果。因此，筆者認(rèn)為，蓄血乃邪熱與瘀血互結(jié)所成，PSCI乃因瘀熱互結(jié)，上擾清竅，氣血逆亂，心神受擾所致。治療上宜以泄熱化瘀、開竅通腑為主，方藥以桃核承氣湯為主方。桃核承氣湯系《傷寒論》經(jīng)典名方，由桃仁、大黃、桂枝、甘草、芒硝組成，方中桃仁苦甘平，可活血破瘀；大黃苦寒，可下瘀瀉熱。二者合用，瘀熱并治，共為君藥。芒硝咸苦寒，可瀉熱軟堅，助大黃下瘀瀉熱；桂枝辛甘溫，可通行血脈，既助桃仁活血祛瘀，又防芒硝、大黃寒涼凝血之弊，共為臣藥。桂枝與芒硝、大黃同用，相反相成，桂枝得芒硝、大黃則溫通而不助熱；芒硝、大黃得桂枝則寒下又不涼遏。（炙）甘草可護胃安中，并緩諸藥之峻烈，為佐使藥。全方有機配伍，通過下瘀血、泄血熱，釜底抽薪，達到熱清瘀散而神清智明的目的。本研究結(jié)果顯示，桃核承氣湯組中醫(yī)證候療效優(yōu)于常規(guī)組，MMSE、MoCA評分高于常規(guī)組，SDSVD評分低于常規(guī)組，血清脂聯(lián)素水平高于常規(guī)組。

脂聯(lián)素是認(rèn)知功能的重要調(diào)節(jié)因子，研究顯示，脂聯(lián)素敲除的小鼠表現(xiàn)為認(rèn)知缺陷，上調(diào)脂聯(lián)素可以改善海馬突觸形成的功能障礙［16］。因此，桃核承氣湯改善PSCI患者認(rèn)知功能可能與其上調(diào)脂聯(lián)素水平有關(guān)。

綜上所述，桃核承氣湯可有效提高PSCI患者的中醫(yī)證候療效，改善認(rèn)知功能，上調(diào)血清脂聯(lián)素水平，且未見明顯不良反應(yīng)。但本研究為單中心、小樣本量研究，后期將進一步擴大樣本量、開展多中心隨機對照研究，增加觀察指標(biāo)，以全面分析桃核承氣湯的作用機制。

作者貢獻：丁彩霞進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，資料整理，論文撰寫；丁彩霞、盛蕾進行研究的實施與可行性分析；胡丹、肖婧、李傳游進行資料收集；丁彩霞、張?zhí)m坤進行統(tǒng)計學(xué)處理；張?zhí)m坤進行論文的修訂，負責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。