系統性炎癥反應指數與卒中后抑郁的關系：基于傾向評分匹配及逆概率處理加權法

黃小妹，胡填，葉玉焊，徐吟文，古劍雄

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是常見的腦卒中后神經精神并發癥，綜合發病率為31%，臨床癥狀表現為持續2周以上出現的心境低落、快感缺乏、精力減退與懶言少語等情緒障礙［1-3］。抑郁癥狀的出現降低了腦卒中患者康復治療效果和生活質量，增加了不良事件和死亡的風險，因此，指南和專家共識強調了早期識別和防治PSD的必要性［4-5］。研究證實，炎癥因子可作為PSD的預測、診斷標志物，如白介素、腫瘤壞死因子α和γ干擾素等［6］。中性粒細胞、淋巴細胞和血小板等作為外周炎癥標志物，被報道能敏感地反映機體炎癥狀態［7］。系統性炎癥反應指數（system inflammation response index，SIRI）是一種基于中性粒細胞、單核細胞和淋巴細胞的綜合新型炎癥標志物，最早由QI等［8］定義，用于預測胰腺癌患者化療后的生存率。研究證實，SIRI升高增加了精神分裂癥和雙相情感障礙等精神疾病的發生風險［9］，然而，目前尚不清楚SIRI是否與PSD的發生發展具有相關性。本研究基于美國國家健康和營養檢查調查（National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES）數據庫，采用傾向評分匹配（propensity score matching，PSM）和逆概率處理加權法（inverse probability of treatment weighting，IPTW）處理患者基線不均衡情況，進而探討SIRI與PSD的關系，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2007—2018年NHANES數據庫中自我報告的年齡＞20歲的腦卒中患者1 398例。按照以下排除標準進行篩選：（1）抑郁癥的診斷信息缺失（n=270）；（2）缺少血液樣本（n=53）；（3）人口學特征資料不完整（n=59）。最終納入1 016例腦卒中患者作為研究對象。NHANES數據庫是美國一個開放獲取的數據庫，其研究程序已獲得美國國家衛生統計中心機構審查委員會批準，并獲得了所有參與者書面知情同意，更多的倫理信息詳見http://www.cdc.gov/nchs/nhanes/irba98.htm。

1.2 資料收集 收集腦卒中患者的臨床資料，包括性別、年齡、BMI、受教育程度、婚姻狀況、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、心血管疾病史（包括充血性心力衰竭、冠心病、心絞痛及心臟病史）、中性粒細胞計數、單核細胞計數、淋巴細胞計數，計算SIRI，SIRI=中性粒細胞計數×單核細胞計數/淋巴細胞計數［8］。

1.3 PSD診斷標準 采用患者健康問卷（Patient Health Questionnaire-9，PHQ-9）對腦卒中患者抑郁癥情況進行評估，PHQ-9評分≥10分定義為抑郁癥［10］。

1.4 統計學方法 采用R 4.1.3統計學軟件進行數據處理。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；SIRI以〔M（P25，P75）〕表示，采用ROC曲線分析SIRI診斷PSD的最佳截斷值；采用PSM（1∶1鄰近配對法）和IPTW校準混雜因素；采用標準化均數差（standardized mean differences，SMD）評估低SIRI組與高SIRI組各協變量的均衡性，以SMD＜0.1為組間均衡性較好，認為組間差異較小［11］；采用多因素Logistic回歸分析探討SIRI對PSD的影響，根據性別、年齡、BMI、高血壓史、糖尿病史、心血管疾病史進行亞組分析，交互作用檢驗用于評估亞組之間關聯的異質性。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 PSD組與非PSD組臨床資料比較 1 016例腦卒中患者中，合并抑郁癥189例（18.60%），歸為PSD組，其余827例（81.40%）患者未合并抑郁癥，歸為非PSD組。PSD組與非PSD組受教育程度、飲酒史、高血壓史、糖尿病史比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；PSD組與非PSD組性別、年齡、BMI、婚姻狀況、吸煙史、心血管疾病史比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 PSD組與非PSD組臨床資料比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of clinical data between the PSD group and the non-PSD group

2.2 低SIRI組與高SIRI組臨床資料比較 1 016例腦卒中患者的SIRI為1.2×109（0.8×109，1.9×109）。ROC曲線分析結果顯示，SIRI診斷PSD的最佳截斷值為1.5×109。根據SIRI診斷PSD的最佳截斷值將患者分為低SIRI組（SIRI＜1.5×109，n=627）和高SIRI組（SIRI≥1.5×109，n=389），采用PSM處理后低SIRI組和高SIRI組各389例，采用IPTW處理后低SIRI組和高SIRI組各1 015例。匹配前低SIRI組與高SIRI組BMI、婚姻狀況、飲酒史比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；匹配前低SIRI組與高SIRI組性別、年齡、受教育程度、吸煙史、高血壓史、糖尿病史、心血管疾病史比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。PSM、IPTW處理后低SIRI組與高SIRI組性別、年齡、BMI、受教育程度、婚姻狀況、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、心血管疾病史比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。匹配前低SIRI組和高SIRI組性別、年齡、BMI、受教育程度、婚姻狀況、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、心血管疾病史SMD＞0.1；PSM處理后低SIRI組和高SIRI組受教育程度、心血管疾病史SMD=0.1，性別、年齡、BMI、婚姻狀況、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史SMD＜0.1；IPTW處理后低SIRI組和高SIRI組性別、年齡、BMI、受教育程度、婚姻狀況、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、心血管疾病史SMD＜0.1，見圖1。

圖1 匹配前、PSM處理后及IPTW處理后低SIRI組和高SIRI組各協變量的SMDFigure 1 Standardized mean differences of covariates adjusted for PSM and IPTW between low SIRI group and high SIRI group

表2 匹配前、PSM處理后及IPTW處理后低SIRI組與高SIRI組臨床資料比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of covariate equilibrium of study participants after adjustment for PSM and IPTW

2.3 SIRI對PSD的影響 以腦卒中患者是否發生PSD為因變量（賦值：否=0，是=1），以SIRI為自變量（賦值：＜1.5×109=0，≥1.5×109=1），以性別、年齡、BMI、受教育程度、婚姻狀況、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、心血管疾病史為協變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，匹配前SIRI與PSD不相關〔β=0.26，SE=0.16，Waldχ2=2.641，OR=1.298，95%CI（0.941，1.787），P=0.111〕；PSM處理后，SIRI≥1.5×109是PSD的獨立危險因素〔β=0.44，SE=0.19，Waldχ2=5.363，OR=1.556，95%CI（1.075，2.265），P=0.020〕；IPTW處理后，SIRI≥1.5×109是PSD的獨立危險因素〔β=0.37，SE=0.11，Waldχ2=11.314，OR=1.444，95%CI（1.158，1.805），P＜0.001〕。

2.4 亞組分析 亞組分析結果顯示，在男性、年齡＜60歲、BMI≥30 kg/m2、有高血壓史、有心血管疾病史患者中，SIRI≥1.5×109是PSD的獨立危險因素（P＜0.05）。交互作用檢驗結果顯示，年齡可能是影響SIRI與PSD關系的因素（P＜0.05），見圖2。

圖2 SIRI與PSD關系的亞組分析Figure 2 Subgroup analysis of the associations between SIRI and PSD

3 討論

目前，臨床一線工作者對于PSD的識別和診斷普遍使用抑郁癥篩查量表，如漢密爾頓抑郁量表、醫院焦慮抑郁量表和Zung抑郁自評量表等［12-13］。上述量表多以結構化訪談或自評形式進行，雖便于在臨床上應用，但多數量表依賴于患者的獨立選擇，側重于患者的主觀心理方面，對合并失語癥或述情障礙的腦卒中患者并不適用［14］，同時，部分篩查工具存在信度和效度較低的問題［15］。因此，探尋生物學標志物預測和輔助診斷PSD是當下研究的熱點。

本研究結果顯示，PSD發生率為18.60%，與既往研究結果［16］基本一致。PSD的病理生理學機制尚不明確，存在諸多假說，有學者認為，PSD的發生與機體炎癥反應有關，包括先天免疫系統和獲得性免疫系統的失調［17］。本研究結果顯示，經PSM及IPTW調整性別、年齡、BMI、受教育程度、婚姻狀況、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、心血管疾病史等變量后，SIRI≥1.5×109是PSD的獨立危險因素。SIRI由中性粒細胞計數、單核細胞計數和淋巴細胞計數計算所得，研究顯示，SIRI作為一種廉價且易檢測的生物標志物，能精準反映機體的炎癥狀態，具有在臨床上廣泛應用的前景［8］。SIRI升高提示患者機體中性粒細胞增多、單核細胞增多或淋巴細胞減少。

既往研究證實，腦卒中后患者體內炎癥反應被激活，中性粒細胞于短時間內從外周血管向腦損傷區域遷移，同時，中性粒細胞釋放多種炎癥遞質和促炎因子，如基質金屬蛋白酶9、白介素1β和趨化因子等［18-19］。炎癥遞質會誘導一系列炎癥反應，同時激活血小板，而活化的血小板可改變血管內皮細胞的特性，促使單核細胞和中性粒細胞進一步遷移至腦水腫區，導致炎癥級聯反應，從而增加血腦屏障的通透性，進一步加重腦損傷區域的炎癥反應［20-21］。SIRI可作為PSD的輔助診斷標志物，一方面，患者機體炎癥反應使神經內分泌功能發生改變，同時減少了單胺類神經遞質的合成和分泌，而以5-羥色胺為主的單胺類神經遞質異常改變已被證實與抑郁癥的發生有關［22］；另一方面，抑郁癥發展的基礎是小膠質細胞的活化和單核細胞遷移至腦內［23］，且單核細胞釋放的腫瘤壞死因子α和白介素6被發現在抑郁癥患者機體中明顯升高［24］。研究顯示，淋巴細胞在腦損傷區域的繼發性損傷和外周免疫抑制中具有重要作用，其中CD4+T淋巴細胞、CD8+T淋巴細胞及雙陰性T淋巴細胞可分泌多種細胞毒性物質和炎癥細胞因子，從而加劇炎癥反應，而輔助性T細胞2及調節性T細胞則可抑制腦卒中后的神經炎癥反應［25］。

本研究亞組分析結果顯示，在男性、年齡＜60歲、BMI≥30 kg/m2、有高血壓史、有心血管疾病史患者中，SIRI≥1.5×109是PSD的獨立危險因素。現階段，性別是否影響外周炎癥標志物與抑郁癥關系的研究較少且存在爭議，VOGELZANGS等［26］研究發現，男性抑郁癥患者C反應蛋白和白介素6等炎癥標志物水平較健康者明顯升高，而在女性抑郁癥患者中未發現此結果；RAMSEY等［27］得出了相同的結論；而在另一項研究中，僅女性抑郁癥患者C反應蛋白水平升高［28］，上述研究表明性別可能影響外周炎癥標志物與抑郁癥的關系，但仍需大量研究明確其相關性。WANG等［29］研究發現，中性粒細胞/淋巴細胞比值與糖尿病患者發生抑郁癥存在年齡差異，＜65歲糖尿病患者中性粒細胞/淋巴細胞比值升高與發生抑郁癥獨立相關，而在≥65歲人群中未發現此關聯。年齡影響外周炎癥標志物與抑郁癥關系的機制尚不明確，仍需大量研究進行探討。此外，有證據顯示，肥胖、有高血壓史和有心血管疾病史人群體內炎癥反應活躍，這可能導致SIRI升高，從而誘導抑郁癥的發生［30-32］。

綜上所述，SIRI≥1.5×109是PSD的獨立危險因素，尤其在男性、年齡＜60歲、BMI≥30 kg/m2、有高血壓史、有心血管疾病史的腦卒中患者中。SIRI可作為PSD的輔助診斷標志物，以幫助臨床醫生早期對PSD做出診斷。本研究存在一定的局限性：（1）本研究為橫斷面研究，尚不能明確SIRI與PSD的因果關系；（2）由于NHANES數據庫缺乏相關變量，如腦卒中病變位置、神經功能受損程度等，不排除上述變量對結果的影響。后續有必要進行前瞻性隊列研究以進一步明確SIRI與PSD的因果關系。

作者貢獻：胡填進行文章的構思與設計，統計學處理；黃小妹進行研究的實施與可行性分析，論文的修訂；葉玉焊、徐吟文進行資料收集、整理；黃小妹、胡填負責論文撰寫；胡填、古劍雄負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。