腦卒中患者下肢深靜脈血栓形成的預測因子：基于風險預測模型的Meta 分析

劉雅鑫，蔣運蘭，劉芯君，邱婷婷

深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）是腦卒中患者的常見并發癥［1］。研究顯示，腦卒中患者溶栓后下肢DVT的發病率為15.8%［2］。下肢DVT會導致患者住院率增加，嚴重影響腦卒中患者的生活質量，還會導致肺栓塞，甚至發生心源性休克而死亡［3-4］。因此，了解腦卒中患者發生下肢DVT的危險因素，對于醫護人員能早期識別和預防腦卒中患者發生下肢DVT非常重要。然而，關于腦卒中患者下肢DVT風險預測模型的可靠性和適用性仍存在爭議，且研究質量不一［5］。預測模型可以計算某種疾病的發生概率，也可以識別預測因子，即發生某種結局的危險因素［6］。本研究對腦卒中患者下肢DVT預測因子進行Meta分析，旨在為盡早識別腦卒中下肢DVT高風險人群及預防腦卒中患者發生下肢DVT提供科學依據，以期更好地改善此類患者的預后。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：（1）研究對象為年齡≥18歲的腦卒中患者；（2）研究內容為腦卒中患者下肢DVT風險預測模型的構建；（3）研究類型為橫斷面研究、病例對照研究、隊列研究；（4）語言種類為中文或英文。排除標準：（1）重復發表文獻；（2）綜述、病例報告、會議摘要等文獻；（3）僅有摘要或無法獲取原文的文獻；（4）僅分析危險因素未構建風險預測模型的文獻；（5）模型構建過程不完整或缺乏的文獻；（6）基于系統評價/Meta分析進行風險預測模型構建的文獻；（7）下肢DVT為眾多的結局指標之一。本研究臨床試驗注冊號為：CRD42022375255。

1.2 文獻檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中國生物醫學文獻數據庫、維普網、萬方數據知識服務平臺和中國知網公開發表的腦卒中患者下肢DVT風險預測模型構建的研究，檢索時限為建庫至2022-11-06。同時，追蹤參考文獻及檢索搜狗學術、百度學術中符合納入與排除標準的相關文獻。中文檢索詞包括：卒中、腦卒中、中風、腦梗死、腦出血、腦缺血、腦血管病、腦血栓、腦栓塞、腦血管障礙、腦血管意外、腦血管事件、缺血性腦卒中、靜脈血栓形成、下肢深靜脈血栓、深靜脈血栓、靜脈血栓、風險預測、模型、風險預測模型、預測因子、危險分層、風險評分、風險評估、臨床預測模型。英文檢索詞包括：stroke、cerebrovascular accident、cerebral ischemia、cerebral hemorrhagic、apoplexy、cerebral infarction、cerebral embolism、brain ischemia、brain hemorrhage、venous thrombosis、phlebothrombosis、venous thromboses、deep vein thrombosis、deep vein thromboses、deep venous thrombosis、deep-venous thromboses、DVT、risk prediction、risk score、risk calculation、risk assessment、risk stratification model、prediction model、prediction tool、prognostic model、stratification model。選擇自由詞與主題詞相結合的方式進行檢索。

1.3 文獻篩選與資料提取 由兩名研究者按照文獻納入與排除標準獨立進行文獻篩選及資料提取，并進行交叉核對，意見不一致時先協商決定，若仍不能達成一致，由第3名研究者裁定。使用自制電子表格提取資料，包括第一作者、發表年份、國家、研究類型、樣本量、下肢DVT發生率、建模數量、建模方法、AUC、校準方法、模型驗證方法、風險預測模型包含的預測因子。

1.4 質量評價 采用預測模型研究偏倚風險與適用性評估工具（Prediction Model Risk of Bias Assessment Tool，PROBAST）［7］評價文獻質量。PROBAST包括研究對象、預測因子、結果和數據分析4個方面，評價標準分為“高”“低”“不清楚”，偏倚風險對4個方面進行評價，適用性對前3個方面進行評價。

1.5 統計學方法 采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。采用OR值及其95%CI描述合并效應量。采用Q檢驗和I2檢驗評估納入文獻的統計學異質性，若P＞0.1且I2＜50%表明各文獻間不存在統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若P≤0.1或I2≥50%表明各文獻間存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析；敏感性分析方法為逐篇剔除文獻法。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選結果 初步檢索出文獻2 824篇，剔除重復文獻527篇；閱讀題目、摘要后進行初篩，剔除2 265篇；閱讀全文進行復篩，剔除19篇，最終納入Meta分析的文獻13篇［8-20］。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻的基本特征 納入的13篇文獻［8-20］中，7篇文獻［9-10，13-15，18-19］為病例對照研究，5篇文獻［8，11，16-17，20］為隊列研究，1篇文獻［12］為橫斷面研究；中國12篇［8-16，18-20］，英國1篇［17］；共納入11 517例患者，腦卒中患者下肢DVT發生率為8.43%～56.47%。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻及風險預測模型的基本特征Table 1 Basic features of the involved literature and risk prediction model

2.3 風險預測模型的基本特征 13篇文獻［8-20］中，共構建14個腦卒中患者下肢DVT風險預測模型，LIU等［19］研究采用最小絕對收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回歸分析構建風險預測模型，其余13個風險預測模型采用Logistic回歸分析構建；14個風險預測模型的AUC為0.570～0.912，其中10個風險預測模型［8-16，19］的預測價值較好（AUC≥0.7）；4個風險預測模型［8-9，11，19］采用Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗進行校準；2個風險預測模型［8，11］進行外部驗證，9個風險預測模型［13-20］進行內部驗證；14個風險預測模型包含3～6個預測因子。風險預測模型的基本特征見表1。

2.4 文獻質量評價 文獻質量評價結果顯示，在研究對象方面，9篇文獻［9-10，13-19］因回顧性研究設計被評為偏倚風險高。在預測因子方面，DENNIS等［17］研究為多中心研究，未統一預測因子的測量方式，被評為偏倚風險高。在數據分析方面，所有文獻未提及缺失數據的處理及數據的復雜性。整體評估9篇文獻［9-10，13-19］偏倚風險高，4篇文獻［8，11-12，20］偏倚風險低；12篇文獻［8-13，15-20］的風險預測模型適用性好，1篇文獻［14］的風險預測模型適用性差，原因為研究對象為60歲及以上的老年人，見表2。

表2 納入文獻的質量評價Table 2 Quality evaluation of the included literature

2.5 Meta分析結果 對14個風險預測模型包含的預測因子歸納分析，可以分為基本因素、疾病因素、治療因素、實驗室檢查指標。（1）基本因素包括年齡、性別、卒中類型、臥床時間、季節、手術方式、吸煙、下肢Brunnstrom分期、BMI、出血性卒中亞型；（2）疾病因素包括心房顫動、意識障礙、下肢癱瘓、美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分、高血壓、糖尿病、出血量、同型半胱氨酸代謝異常、下肢腫脹、左下肢肌力、惡性腫瘤、肺炎、發病前日常生活活動能力完全依賴、無法將手臂抬離床、深靜脈血栓/肺栓塞史、急性感染、活動期癌癥；（3）治療因素包括使用鎮靜鎮痛藥物、使用降溫毯物理降溫、使用脫水藥物、使用血管刺激性藥物、中心靜脈置管、抗血小板治療；（4）實驗室檢查指標包括血漿D-二聚體水平、血肌酐/血尿素氮、血漿滲透壓、凝血指數、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇。對納入文獻數量≥3篇的預測因子進行Meta分析，結果顯示，年齡、血漿D-二聚體水平、心房顫動、意識障礙、下肢癱瘓、NIHSS評分是腦卒中患者下肢DVT的預測因子（P＜0.05）；性別不是腦卒中患者下肢DVT的預測因子（P＞0.05），見表3。敏感性分析結果顯示，逐篇剔除文獻后計算合并效應量，結果無差異。納入年齡的9篇文獻中，4篇文獻［8，14-16，19］可能是統計學異質性的主要來源，原因是不同研究納入研究對象年齡范圍不同，剔除這4篇文獻后，各文獻間無統計學異質性（I2=0，P=0.680），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，年齡是腦卒中患者下肢DVT的預測因子〔OR=2.33，95%CI（1.71，3.16），Z=5.41，P＜0.001〕。

表3 腦卒中患者下肢DVT預測因子的Meta分析結果Table 3 Results of the Meta-analysis of the predictors of lower extremity DVT in stroke patients

3 討論

3.1 腦卒中患者下肢DVT風險預測模型研究尚處于發展階段 本研究對腦卒中患者下肢DVT風險預測模型的相關研究進行Meta分析，最終符合納入標準的文獻有13篇（14個風險預測模型）。14個風險預測模型的AUC為0.570～0.912，其中10個風險預測模型的預測價值較好（AUC≥0.7）。部分研究存在一定的偏倚風險，即變量選擇方法、缺失數據的分析、模型校準與驗證不足。大多數研究基于單因素分析選擇預測因子，預測因子選擇方法不正確［21］。14個風險預測模型均未提及數據缺失的處理方法，可能會影響模型的穩定性，導致模型出現過度擬合的問題［22］。僅4個風險預測模型采用Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗進行校準，預測因子結果可能存在偏倚。內部驗證能減少模型出現過度擬合的問題［23］，外部驗證可增強模型的可泛化性及增加其成本［24］，本研究中2個風險預測模型進行了外部驗證，9個風險預測模型進行了內部驗證，其余3個風險預測模型未進行內部驗證或外部驗證。總之，目前腦卒中患者下肢DVT風險預測模型的整體適用性較好，但存在較高偏倚風險，腦卒中患者下肢DVT風險預測模型研究尚處于發展階段。

3.2 腦卒中患者下肢DVT的預測因子 本研究結果顯示，腦卒中患者下肢DVT的預測因子可以分為基本因素、疾病因素、治療因素、實驗室檢查指標4類。但是大部分預測因子納入文獻僅1篇或2篇，對納入文獻數量≥3篇的預測因子進行Meta分析，結果顯示，年齡、血漿D-二聚體水平、心房顫動、意識障礙、下肢癱瘓、NIHSS評分是腦卒中患者下肢DVT的預測因子。研究發現，年齡≥65歲是腦卒中患者發生下肢DVT的危險因素，高齡患者下肢靜脈回流較慢，容易造成凝血-抗凝系統失衡，導致血栓的發生率增加［1］。滕雨明等［25］研究顯示，血漿D-二聚體升高能抵抗內源性纖溶系統，導致患者血容量減少，使其更易發生下肢DVT。心房顫動可造成心房內停滯，有可能導致血栓形成和栓塞［26］。意識障礙和下肢癱瘓的患者活動能力降低，使抗利尿激素濃度降低，從而造成血容量減少，血液黏稠度增加［27］。NIHSS評分主要評估患者的意識和活動能力，研究顯示，NIHSS評分升高的患者易影響血漿纖維蛋白原含量，且患者的活動能力降低，更會加重腦卒中患者下肢DVT發生風險［1］。本研究結果顯示，性別不是腦卒中患者下肢DVT的預測因子，原因可能是不同研究人群存在異質性。有研究認為，女性在雌激素的作用下，低密度脂蛋白膽固醇和總膽固醇增加，導致血小板凝集，從而損傷血管內皮［28-29］。但也有研究顯示，VTE的發生風險在不同性別間沒有差異［30］。因而性別與腦卒中患者下肢DVT的關系未來仍需進一步研究。

本研究局限性：（1）部分文獻未報告模型的校準方法、驗證方及缺失數據的處理，導致結果存在偏倚。（2）納入研究的預測因子較少，未能進行敏感性分析。

綜上所述，年齡、血漿D-二聚體水平、心房顫動、意識障礙、下肢癱瘓、NIHSS評分是腦卒中患者下肢DVT的預測因子，而性別不是腦卒中患者下肢DVT的預測因子。目前腦卒中患者下肢DVT風險預測模型的預測效能較好，但其質量有待提高。未來的研究應側重于改進風險預測模型的缺失數據處理、模型校準與驗證，還應該考慮隨訪時間、研究設計類型等。

作者貢獻：劉雅鑫負責文章的構思及設計、數據收集與分析及論文撰寫；劉芯君、邱婷婷負責研究的實施、數據收集與整理；蔣運蘭負責文章的質量控制及對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。