創(chuàng)傷性顱腦損傷患者發(fā)生低鈉血癥危險因素的Meta 分析

賈瑤，李思彤，梁新慧，李楊，姜雪

創(chuàng)傷性顱腦損傷（traumatic brain injury，TBI）是神經(jīng)外科高發(fā)疾病之一，據(jù)估計，全球每年約有7 000萬人發(fā)生TBI［1-2］。該病會并發(fā)多種疾病，其中低鈉血癥是TBI患者常見且嚴重的并發(fā)癥之一，統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，TBI患者低鈉血癥發(fā)生率為9.6%～51.0%，是導致患者預后不良的重要因素［3-5］。有研究指出，低鈉血癥不僅會延長患者住院時間、增加再入院風險、加重經(jīng)濟負擔、影響患者生活質量，且會加重腦腫脹及神經(jīng)損傷，造成永久性殘疾甚至死亡［6-8］。因此，正確識別TBI患者發(fā)生低鈉血癥的危險因素具有重要臨床意義，也是科學地制定其預防措施的必要前提條件。目前國內外針對TBI患者發(fā)生低鈉血癥危險因素的研究較多，但其結果并不一致，且當前尚缺乏針對TBI患者發(fā)生低鈉血癥危險因素的循證依據(jù)。故本研究通過對國內外公開發(fā)表的有關TBI患者發(fā)生低鈉血癥危險因素的研究進行Meta分析，以期能盡早識別高風險人群及預防低鈉血癥的發(fā)生，從而更好地改善此類患者的預后。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：（1）研究對象為經(jīng)顱腦影像學檢查確診的TBI患者；（2）研究內容涉及TBI患者發(fā)生低鈉血癥的危險因素；（3）研究類型為隊列研究、橫斷面研究或病例對照研究，語言限定為中文或英文。排除標準：（1）重復發(fā)表的文獻；（2）未明確TBI和低鈉血癥的診斷標準；（3）無法獲取全文；（4）所提供的數(shù)據(jù)不完整、數(shù)據(jù)無法轉換和應用；（5）低質量文獻。

1.2 文獻檢索策略 計算機檢索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫公開發(fā)表的TBI患者發(fā)生低鈉血癥危險因素的研究，對照組為未發(fā)生低鈉血癥的TBI患者，病例組為發(fā)生低鈉血癥的TBI患者。檢索時限為建庫至2023年1月。檢索方式為主題詞和自由詞相結合。同時，追蹤參考文獻及檢索搜狗學術、百度學術中符合納入與排除標準的相關文獻。中文檢索式為：（顱腦損傷OR腦外傷OR創(chuàng)傷性顱腦損傷OR顱腦創(chuàng)傷OR頭部損傷）AND（低鈉血癥OR腦性鹽耗綜合征OR失鹽OR抗利尿激素分泌異常綜合征OR SIADH）AND（危險因素OR影響因素OR相關因素OR預測因素），英文檢索式為：（Craniocerebral Trauma* OR Head Injur* OR Head Trauma* OR Traumatic brain injur* OR Parietal Region Trauma* OR Crushing Skull Injur* OR Open Head Injur* OR Superficial Head Injur* OR Occipital Trauma* OR Temporal Region Trauma* OR Forehead Trauma*）AND（Hyponatremia*OR Low Sodium OR Cerebral Salt* OR Salt Wasting OR SIADH）AND（Influence Factor* OR Risk Factor* OR Relevant Factor*OR Root Cause Analysis OR Predictive Factor*）。

1.3 文獻篩選與資料提取 由兩名研究者按照文獻納入與排除標準獨立進行文獻篩選及資料提取，并進行交叉核對，意見不一致時先商量決定，若仍不能達成一致，由第3名研究者協(xié)商裁定。使用自制電子表格提取資料，包括第一作者、發(fā)表年份、國家/地區(qū)、研究類型、研究時間、樣本量（病例組/對照組）、危險因素〔年齡、年齡≥40歲、年齡≥60歲、格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）評分≤8分、中重度損傷、雙側損傷、開放性損傷、穿透性損傷、顱底骨折、腦震蕩、腦水腫、腦挫裂傷、腦疝、彌漫性軸索損傷、硬膜外血腫、硬膜下血腫、顱內血腫、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦室出血、使用脫水藥、手術、感染、高熱、嘔吐〕。

1.4 文獻質量評價 病例對照研究和隊列研究文獻質量采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）［9］進行評價，該量表包括3個模塊，共8個條目，滿分9分，7～9分為高質量文獻、5～6分為中等質量文獻、≤4分為低質量文獻［10］；橫斷面研究文獻質量采用美國衛(wèi)生保健質量和研究機構［11］推薦的標準進行評價，該標準包含11個條目，滿分11分，8～11分為高質量文獻、4～7分為中等質量文獻、≤3分為低質量文獻。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。計量資料采用加權均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）及其95%CI描述，計數(shù)資料采用OR值及其95%CI描述。采用I2檢驗評估納入文獻的統(tǒng)計學異質性，若I2＜50%表明各文獻間不存在統(tǒng)計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若I2≥50%表明各文獻間存在統(tǒng)計學異質性，分析異質性來源，采用隨機效應模型進行Meta分析；敏感性分析是將每個危險因素納入的文獻更換效應模型計算合并效應量，同時逐一剔除相關文獻，比較結果差異的大小；對于納入某危險因素的數(shù)量≥10篇的文獻，繪制漏斗圖以評估其發(fā)表偏倚，并進行Egger's檢驗和Begg's檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選結果 初步檢索相關文獻1 204篇，剔除重復文獻611篇，閱讀題目、摘要后進行初篩，剔除550篇，閱讀全文進行復篩，剔除19篇，最終納入Meta分析的文獻24篇［12-35］，其中中文文獻17篇［12-28］、英文文獻7篇［29-35］。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻的基本特征和文獻質量評價 納入的24篇文獻中，20篇文獻［13-14，16-27，29-32，34-35］為病例對照研究，3篇文獻［12，15，28］為橫斷面研究，1篇文獻［33］為隊列研究；共納入6 062例患者，其中病例組1 965例、對照組4 097例。共篩選出24種TBI患者發(fā)生低鈉血癥的危險因素。文獻質量評價結果顯示，13篇文獻［12-13，15-21，26-28，31］為中等質量文獻、11篇文獻［14，22-25，29-30，32-35］為高質量文獻。納入文獻的基本特征和文獻質量評分見表1。

表1 納入文獻的基本特征和文獻質量評分Table 1 Basic features and literature quality scores of the involved literature

2.3 Meta分析結果 Meta分析結果顯示，年齡增長、年齡≥40歲、年齡≥60歲、GCS評分≤8分、中重度損傷、雙側損傷、開放性損傷、顱底骨折、腦水腫、腦挫裂傷、腦疝、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦室出血、使用脫水藥、手術、感染、高熱、嘔吐是TBI患者發(fā)生低鈉血癥的危險因素（P＜0.05），見表2。

表2 TBI患者發(fā)生低鈉血癥危險因素的Meta分析結果Table 2 Meta-analysis results of risk factors of hyponatremia in patients with TBI

2.4 敏感性分析 敏感性分析結果顯示，更換效應模型后各危險因素的合并效應量接近，未發(fā)生明顯改變，說明Meta分析結果基本穩(wěn)健可靠，見表3。納入年齡≥40歲的文獻，剔除王振興等［21］文獻后，各文獻間無統(tǒng)計學異質性（I2=0，P=0.86），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，年齡≥40歲是TBI患者發(fā)生低鈉血癥的危險因素〔OR=4.22，95%CI（1.93，9.25），Z=3.60，P＜0.001〕。納入顱底骨折的文獻，剔除韓宇涵等［12］文獻后，各文獻間無統(tǒng)計學異質性（I2=35%，P=0.10），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，顱底骨折是TBI患者發(fā)生低鈉血癥的危險因素〔OR=3.07，95%CI（2.45，3.86），Z=9.73，P＜0.001〕。納入腦水腫的文獻，剔除韓宇涵等［12］文獻后，各文獻間無統(tǒng)計學異質性（I2=50%，P=0.03），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，腦水腫是TBI患者發(fā)生低鈉血癥的危險因素〔OR=2.72，95%CI（2.24，3.31），Z=10.02，P＜0.001〕。納入腦挫裂傷的文獻，剔除楊吉月［22］文獻后，各文獻間無統(tǒng)計學異質性（I2=0，P=0.49），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，腦挫裂傷是TBI患者發(fā)生低鈉血癥的危險因素〔OR=2.82，95%CI（2.24，3.54），Z=8.91，P＜0.001〕。納入蛛網(wǎng)膜下腔出血的文獻，剔除王振興等［21］文獻后，各文獻間無統(tǒng)計學異質性（I2=43%，P=0.06），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，蛛網(wǎng)膜下腔出血是TBI患者發(fā)生低鈉血癥的危險因素〔OR=1.36，95%CI（1.04，1.78），Z=2.23，P=0.03〕。納入腦室出血的文獻，剔除JUNG等［35］研究后，各研究間無統(tǒng)計學異質性（I2=38%，P=0.13），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，腦室出血是TBI患者發(fā)生低鈉血癥的危險因素〔OR=2.86，95%CI（2.21，3.71），Z=7.94，P＜0.001〕。其余因素逐一剔除文獻后Meta分析結果基本一致，結果基本可靠。

表3 TBI患者發(fā)生低鈉血癥危險因素的Meta分析敏感性分析結果Table 3 Sensitivity analysis results of meta-analysis of risk factors of hyponatremia in patients with TBI

2.5 發(fā)表偏倚 漏斗圖顯示，報道GCS評分≤8分、顱底骨折、腦水腫、蛛網(wǎng)膜下腔出血、手術的文獻，散點左右分布不均勻，提示可能存在發(fā)表偏倚，見圖2～6。納入GCS評分≤8分的文獻Begg's檢驗結果顯示，Z=2.01，P=0.045；Egger's檢驗結果顯示，t=2.30，P=0.035，提示可能存在發(fā)表偏倚。納入顱底骨折的文獻Begg's檢驗結果顯示，Z=1.15，P=0.250；Egger's檢驗結果顯示，t=1.25，P=0.235，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。納入腦水腫的文獻Begg's檢驗結果顯示，Z=1.10，P=0.273；Egger's檢驗結果顯示，t=0.81，P=0.436，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。納入蛛網(wǎng)膜下腔出血的文獻Begg's檢驗結果顯示，Z=0.92，P=0.360；Egger's檢驗結果顯示，t=0.21，P=0.836，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。納入手術的文獻Begg's檢驗結果顯示，Z=0.71，P=0.477；Egger's檢驗結果顯示，t=-0.35，P=0.730，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

圖2 報道GCS評分≤8分文獻的漏斗圖Figure 2 Funnel plot reporting literature of GCS score≤8 points

圖3 報道顱底骨折文獻的漏斗圖Figure 3 Funnel plot reporting literature of skull base fracture

圖4 報道腦水腫文獻的漏斗圖Figure 4 Funnel plot reporting literature of cerebral edema

圖5 報道蛛網(wǎng)膜下腔出血文獻的漏斗圖Figure 5 Funnel plot reporting literature of subarachnoid hemorrhage

圖6 報道手術文獻的漏斗圖Figure 6 Funnel plot reporting literature of surgical

3 討論

3.1 本研究納入文獻的質量評價 本研究共納入文獻24篇，包括病例對照研究20篇、橫斷面研究3篇和隊列研究1篇。納入文獻質量評價結果顯示，高質量文獻11篇，中等質量文獻13篇，納入文獻的總體質量尚可，故本研究Meta分析結果具有一定可信度。

3.2 TBI患者發(fā)生低鈉血癥的危險因素分析

3.2.1 TBI患者發(fā)生低鈉血癥與年齡、GCS評分、損傷程度、損傷部位、損傷類型有關 本研究結果顯示，年齡增長、年齡≥40歲、年齡≥60歲、GCS評分≤8分、中重度損傷、雙側損傷、開放性損傷是TBI患者發(fā)生低鈉血癥的危險因素。（1）在TBI患者中，以中老年人群居多，年齡增長會增加其低鈉血癥發(fā)生風險［36］，可能是由于隨著年齡增長機體功能減退，多發(fā)各種慢性病、腫瘤等，腎臟對鈉離子的調節(jié)能力降低，并且長期服用多種藥物，易引起各種內分泌疾病而導致低鈉血癥［37］。（2）GCS包括睜眼反應、言語反應和肢體運動3個方面，得分范圍為3～15分，其中3～8分為重度、9～12分為中度、13～15分為輕度［38］，GCS評分不僅與患者意識障礙程度有關，也可體現(xiàn)顱腦損傷的嚴重程度。本研究結果顯示，GCS評分≤8分、中重度損傷、雙側損傷的TBI患者發(fā)生低鈉血癥的風險分別是GCS評分＞8分、輕度損傷、單側損傷的TBI患者的2.79、3.55、1.75倍，與王振興等［39］研究結果一致，該研究表明，顱腦損傷程度越嚴重則血鈉水平越低。分析其原因可能為GCS評分≤8分、中重度損傷及雙側損傷的TBI患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷更為嚴重，大多數(shù)患者陷入昏迷狀態(tài)，無法正常進食、進水，導致患者易發(fā)生電解質紊亂。（3）開放性損傷與外界相通易發(fā)生顱內感染，導致下丘腦微環(huán)境發(fā)生改變，而相關功能受損可誘發(fā)低鈉血癥。鑒于此，醫(yī)護人員應重點關注高齡、GCS評分≤8分、中重度損傷、雙側損傷、開放性損傷的TBI患者，尤其在患者入院初期，要時刻關注GCS評分的動態(tài)變化，做到早發(fā)現(xiàn)早處置，預防患者發(fā)生低鈉血癥。

3.2.2 TBI患者發(fā)生低鈉血癥與合并顱底骨折、腦水腫、腦挫裂傷、腦疝、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦室出血有關 本研究結果顯示，顱底骨折、腦水腫、腦挫裂傷、腦疝、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦室出血是TBI患者發(fā)生低鈉血癥的危險因素。分析其原因可能為：（1）伴有顱底骨折的TBI患者可出現(xiàn)腦脊液漏，腦脊液循環(huán)發(fā)生異常，導致下丘腦相關功能障礙而誘發(fā)低鈉血癥；（2）TBI伴腦水腫會使顱內壓升高、局部血液循環(huán)紊亂，刺激下丘腦滲透壓感受器［40］，導致激素分泌異常，從而誘發(fā)低鈉血癥，而低鈉血癥可進一步引發(fā)血管痙攣、加重腦水腫，造成低鈉血癥-腦水腫的惡性循環(huán)，而腦挫裂傷和腦疝等癥狀可破壞血腦屏障，使腦水腫和顱內壓增高進一步惡化，導致低鈉血癥發(fā)生率進一步增高［41-42］；（3）伴有蛛網(wǎng)膜下腔出血或腦室出血時，下丘腦供血不足導致腦組織缺血缺氧，神經(jīng)元功能損傷，進一步引起抗利尿激素分泌異常而誘發(fā)低鈉血癥［43-44］。因此，在臨床實踐中建議醫(yī)護人員對合并有上述癥狀的TBI患者予以重視，密切監(jiān)測患者病情變化，盡早識別和篩查低鈉血癥高風險人群。

3.2.3 TBI患者發(fā)生低鈉血癥與使用脫水藥、手術、感染、高熱、嘔吐有關 本研究結果顯示，使用脫水藥、手術、感染、高熱、嘔吐是TBI患者發(fā)生低鈉血癥的危險因素。分析其原因可能為：（1）使用脫水藥的TBI患者發(fā)生低鈉血癥的風險是未使用脫水藥的TBI患者的2.52倍，可能是由于治療過程中長期大量使用甘露醇、呋塞米等利尿劑，導致大量鈉離子被排出，從而引發(fā)低鈉血癥［45］。（2）TBI患者一旦發(fā)生切口感染、顱內感染，不僅影響下丘腦功能，而且會引起高熱；TBI患者因存在意識障礙需長期臥床，易并發(fā)呼吸和泌尿系統(tǒng)感染，重型TBI患者甚至出現(xiàn)中樞性高熱，其體內的鈉離子及體液隨大量汗液排出，并因食欲差而進食減少，鈉鹽攝入不足，從而引發(fā)低鈉血癥［23］。（3）TBI患者可因顱內壓升高而出現(xiàn)嘔吐癥狀，導致體液及鈉離子大量丟失，從而造成低鈉血癥。因此，醫(yī)護人員在TBI患者出現(xiàn)上述情況時應積極采取針對性干預方案，適當采取預防性補鈉措施，必要時給予鼻胃（腸）管營養(yǎng)，科學合理地補充鈉鹽，同時記錄液體出入量變化，及時、動態(tài)監(jiān)測血清鈉離子水平，以維持水電解質平衡，降低TBI患者發(fā)生低鈉血癥的風險。

3.3 局限性 （1）本研究納入文獻類型大多為病例對照研究，此類研究的因果論證力度比較弱；（2）本研究納入文獻國內研究居多，且研究對象和樣本量等有所不同，存在一定異質性；（3）目前能夠納入Meta分析的危險因素數(shù)量有限，導致對TBI患者發(fā)生低鈉血癥危險因素的評估尚不全面；（4）個別危險因素納入文獻數(shù)量較少，其結果可靠性有待商榷。

綜上所述，年齡增長、年齡≥40歲、年齡≥60歲、GCS評分≤8分、中重度損傷、雙側損傷、開放性損傷、顱底骨折、腦水腫、腦挫裂傷、腦疝、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦室出血、使用脫水藥、手術、感染、高熱、嘔吐是TBI患者發(fā)生低鈉血癥的危險因素。然而，由于本研究存在一定局限性，且現(xiàn)有TBI患者發(fā)生低鈉血癥危險因素的研究證據(jù)尚不充分，為了科學、全面地評估TBI患者發(fā)生低鈉血癥的危險因素，建議今后開展大樣本量、多中心、高質量的前瞻性研究予以進一步驗證。

作者貢獻：賈瑤、李思彤進行文章的構思與設計，資料整理；賈瑤進行研究的實施與可行性分析，論文撰寫；賈瑤、李思彤、梁新慧進行資料收集；賈瑤、梁新慧進行統(tǒng)計學處理；賈瑤、李楊、姜雪進行論文的修訂；姜雪負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。