中醫適宜技術治療糖尿病病人胰島素注射相關皮下脂肪增生有效性和安全性的Meta分析

楊海燕,吳佳楠,董清梅,劉惠凌,彭思萍

深圳市中醫院,廣東518000

我國已成為全球糖尿病患病人數最多的國家[1],胰島素皮下注射是糖尿病治療的重要手段,胰島素注射相關皮下脂肪增生(lipohypertrophy,LH)是胰島素長期皮下注射最常見的并發癥[2],國外LH的患病率為 28.7%～64.4%[3],根據國內最新調查顯示,LH發生率為38.0%～76.3%[4]。患有LH比沒有LH病人發生不明原因低血糖的概率高6倍,發生血糖變異性的概率高7倍[5],人均胰島素使用量多11 U,據此估算每年將因此額外消耗20億元[6],給家庭和社會帶來沉重的經濟負擔,嚴重影響病人的生活質量。

LH的臨床表現為患病部位皮下組織出現增厚的“橡皮樣”改變或瘢痕樣改變,質地堅硬,其病理、生理學機制尚不明確,因此缺乏有效的治療方法[7]。國外治療LH的方法以手術為主[8],主要針對硬結面積較大的病人,但糖尿病病人LH以腹部為主,多為散在,硬結面積較小,不適合手術治療,傳統的治療方法主要采用硫酸鎂濕熱敷LH皮膚處[9],而該方法對中度及以上硬結作用并不顯著。

中醫適宜技術是中醫學中的特殊治療技術,有著源遠的歷史根基,又有著容易接受的醫學治療方法,也稱中醫傳統特色療法,具有簡、便、效、廉等特點[10-12]。近年來有研究報道,中藥外敷[11-13]、艾灸[12]、雷火灸等中醫適宜技術有溫經散寒、活血化瘀、消腫鎮痛的作用,能有效治療胰島素注射相關LH,恢復病人有效注射部位,療效顯著,但目前未見相關的Meta分析。本研究通過收集采用中醫適宜技術治療胰島素注射相關LH的臨床研究,應用循證醫學證據,評價中藥外敷、灸法等中醫適宜技術對LH的影響,以期有效治療糖尿病病人LH,提高病人治療依從性和舒適度。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準

①研究類型:隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT);②研究對象:符合《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》診斷標準[14]的1型和2型糖尿病病人,年齡≥18歲;使用胰島素注射治療≥1年,且目前仍在注射胰島素,存在一定直徑(≥0.5 cm)的胰島素注射相關LH;③干預措施:對照組采用硫酸鎂濕熱敷或常規教育,試驗組予以中醫適宜技術治療,包括灸法和中藥外敷等,其他常規治療包括疾病教育、胰島素規范注射方法及部位輪換教育等兩組一致;④結局指標,主要結局指標為治療總有效率=(治愈例數+顯效例數+有效例數)/總例數×100%;次要結局指標包括皮下硬結面積(在觸診基礎上,檢查者用測量工具測量皮下硬結的面積)、空腹及餐后2 h血糖和不良反應發生率。

1.1.2 排除標準

①回顧性研究、綜述、系統性評價等非RCT臨床文獻;②干預方式非中醫適宜技術的文獻;③重復收錄的文獻;④非中英文的文獻;⑤研究對象未滿18歲,非注射胰島素,非人體試驗的文獻。

1.2 檢索策略

由2名研究者分別獨立檢索中國知網、萬方數據庫、維普數據庫、PubMed、EMbase、the Cochrane Library,檢索范圍僅限于上述數據庫建庫至2022年7月1日發表的文獻。采用主題詞結合自由詞的方式,中文主要的檢索詞包括:“皮下脂肪增生”“胰島素脂肪肥厚”“皮下硬結”“皮下結節”“中醫”“中藥”“中醫適宜技術”“艾灸”“雷火灸”“外敷”和“中藥硬膏”。英文數據庫以PubMed為例,采用主題詞與自由詞相結合的方式進行檢索,檢索式如下:(((subcutaneous nodules[Title/Abstract])OR(lipohypertrophy[Title/Abstract]))OR(insulin lipohypertrophy[Title/Abstract]))AND(medicine,Chinese traditional[MeSH Terms]OR(medicine[All Fields]AND Chinese[All Fields]AND traditional[All Fields])OR Chinese traditional medicine[All Fields]OR(traditional[All Fields]AND(Chinese[All Fields]AND medicine[All Fields])OR traditional Chinese medicine[All Fields]))。

1.3 文獻篩選

由2名研究者檢索上述數據庫,并瀏覽審閱標題和摘要,根據納入、排除標準對全文進行評估。如果相關數據丟失,則聯系原文作者。如果2位研究者之間有分歧,則通過討論解決,如還有分歧,則由第3位研究者決定。

1.4 資料提取

2名研究者提取以下資料:①納入文獻的題目、研究設計方案、發表時間、第一作者等;②研究對象的總數、年齡、性別;③中醫適宜技術的類型及干預時間;④結局指標,包括治療總有效率、LH的面積、不良反應發生率和血糖值。

1.5 文獻質量評價

2名研究人員根據Cochrane Reviews Handbook 5.1.0推薦對RCT偏倚風險的評價工具,對所有納入分析的文獻進行偏倚風險評估[15],并交叉核對結果。

1.6 統計學方法

使用Review Manager軟件(RevMan V.5.4)分析治療總有效率、LH的面積、不良反應發生率和血糖值,治療總有效率和不良反應發生率采用相對危險度(relative risk,RR)為效應分析統計量,LH的面積和血糖值采用均方差(mean difference,MD)為效應分析統計量,計算各效應值95%置信區間(confidence interval,CI)。采用χ2檢驗進行分析,若P≥0.1且I2<50%,則采用固定效應模型進行Meta分析;若P<0.1且I2≥50%,認為有異質性,采用逐一剔除單項研究的方法進行敏感性分析排查異質性來源,若無法明確臨床異質性來源則采用隨機效應模型進行Meta分析[16]。發表偏倚通過繪制漏斗圖評估[17]。

2 結果

2.1 文獻檢索流程與結果

按照設定好的檢索式在相應數據庫進行檢索,共檢索到相關文獻261篇,包括67篇英文文獻,194篇中文文獻,經過逐層篩選,最終納入13篇[11-13,18-27]定性分析的文獻,13項RCT研究,文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征(見表1)

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入文獻質量評價

偏倚風險評價顯示,僅5項研究提及隨機化方法,所有研究未提及盲法,4項研究單組樣本量少于30例,總體納入研究質量不高,詳見表2。

2.4 Meta分析

2.4.1 中醫適宜技術治療LH的總有效率

本研究共納入13項RCT[11-13,18-27],涉及1 007例病人,但由于異質性過高(P<0.01,I2=65%),逐一排除單項研究數據進行敏感性分析,提示蘇娟等[21]的研究為異質性來源,排除其研究數據后共納入887例病人,分析提示試驗組中醫適宜技術治療LH總有效率高于對照組。根據試驗組采用的中醫適宜技術分為灸法組[12,18,20]和中藥外敷組[11,13,19,22-26],亞組分析結果顯示灸法組、中藥外敷組治療總有效率均高于對照組。詳見表3。

表3 Meta分析結果匯總表

2.4.2 LH硬結面積

本研究共納入3項RCT[12,18,21],分析結果顯示,試驗組治療后LH硬結面積恢復比對照組多,但差異無統計學意義。詳見表3。

2.4.3 空腹血糖及餐后2 h血糖

本研究共納入2項RCT[21-22],分析結果顯示,試驗組空腹血糖及餐后2 h血糖均低于對照組。詳見表3。

2.4.4 不良反應發生率

本研究共納入2項RCT[21,27],主要的不良反應包括瘙癢(10.15%)和紅斑/潮紅(5.63%)。分析結果顯示,試驗組皮下脂肪不良反應發生率明顯低于對照組。根據不良反應類別進行亞組分析,分為瘙癢組和紅斑/潮紅組,結果顯示瘙癢和紅斑/潮紅發生率比較差異無統計學意義。詳見表3、表4。

表4 不良反應發生情況

2.4.5 敏感性分析

從兩方面進行敏感性分析。首先,采用逐一排除單個研究數據,對治療總有效率進行分析,提示蘇娟等[21]的研究可能為異質性來源,將其移除后I2由65%下降至36%,其余研究移除后未見明顯變化,總效應量未見明顯改變。其次,將治療痊愈率、治療顯著有效率、治療有效率分別作為結局指標進行Meta分析,效應量的方向性及顯著性并未發生改變,提示本研究的分析結果較為穩健。

2.4.6 發表偏倚

因本研究只有治療總有效率納入的RCT超過10項,將其作為主要結局指標繪制漏斗圖作為發表偏倚檢驗,結果提示各研究分布不完全對稱(見圖2),可能存在發表偏倚,考慮可能與以下因素相關:納入研究采用的中醫適宜技術不一,治療時間跨度大,療程5～56 d,部分研究對象樣本量較少等。

圖2 治療總有效率漏斗圖

3 討論

3.1 中醫適宜技術能有效治療胰島素注射相關LH

LH是由于病人長期不規范注射胰島素所致的一種皮下組織損傷,這種損傷由脂肪細胞和纖維蛋白組成,并且聚集在皮下組織中[28],會影響胰島素吸收[29],增加血糖控制難度,影響病人治療依從性和舒適度[6]。由于LH的病理、生理學機制尚不明確,臨床上缺乏有效的治療方法。中醫學并無胰島素注射相關LH的概念,現多認為LH屬中醫學“藥毒”范疇,毒邪內侵,瘀血內阻,絡脈不通,身體局部清竅失養,氣行不暢,故見硬結。糖尿病屬本虛標實,以氣陰兩虛為本,以瘀血內停為標,發生發展過程中的“毒邪”頑固難治,是糖尿病產生急、慢性并發癥的重要原因[30],治以活血、化瘀、散結為法,佐以益氣養陰,使氣行血暢、結散瘀消[31]。

中醫適宜技術又稱中醫藥適宜技術,通常是指安全有效、成本低廉、簡便易學的中醫藥技術,是中醫學的重要組成部分,臨床上操作簡單,病人體驗佳,接受度高。本研究納入的中醫適宜技術主要涉及灸法和中藥外敷兩種技術。其中灸法包括艾灸[12]、雷火灸[18]和溫灸棒[20],主要是利用艾絨燃燒的溫熱刺激調動經絡之氣,通過不同灸法對經絡穴位達到溫熱性的刺激作用,更好地發揮艾條溫經散寒的藥性,加強機體氣血的運行,達到調和氣血、疏通經絡的作用,能有效治療胰島素注射相關LH,并且能縮短護理時數,減少醫療費用。中藥外敷主要包括香附四子散[21]、雙柏散[26]、四黃膏[19]、消炎止痛膏[22]、魚石脂膏[23]、紫草油貼敷[13]、云南白藥[25]和通瘀散[11]等藥物,發揮中藥活血化瘀、散寒通絡、清熱解毒、除濕療瘡的作用,臨床觀察消炎止痛膏、云南白藥等中藥能減少炎性物質分泌、改善局部血液循環,促進LH的愈合。

本研究納入3項RCT的Meta分析顯示,試驗組在治療后LH硬結面積恢復比對照組多,但差異無統計學意義。可能與納入研究的樣本量小、研究存在偏倚風險可能性高和檢驗效能不足有關。

3.2 中醫適宜技術治療LH利于病人血糖控制,具有良好的安全性

本研究發現試驗組空腹及餐后2 h血糖均低于對照組,納入的適宜技術為香附四子散熱熨和消炎止痛膏外敷,主要可能與熱熨擴張血管及加快循環有關,另一方面,中藥減輕了炎癥反應,加快LH愈合,恢復有效注射面積,繼而提高胰島素敏感性,促進胰島素的吸收,從而降低病人空腹及餐后2 h血糖。在安全性方面,本研究納入中醫灸療+魚石脂軟膏和香附四子散熱熨兩項技術,發現在治療LH時,其不良反應總發生率明顯低于對照組,說明中醫適宜技術具有良好的安全性。主要的不良反應包括瘙癢(10.15%)和紅斑/潮紅(5.63%),且試驗組發生率均低于觀察組,但差異無統計學意義,可能與納入研究數量較少、研究樣本量不足、存在臨床偏倚有關,期待未來更多大樣本量、高質量研究予以驗證。

3.3 研究的局限性

本研究的局限性主要包含以下3個方面:第一,中藥治療的長期耐受性尚不清楚,納入的試驗持續時間1～8周,中醫適宜技術的長期耐受性、安全性和副作用等問題尚未確定。其次,納入文獻質量不高,漏斗圖提示可能存在發表偏倚,大多數研究未執行雙盲,部分未提及隨機分配,部分研究單組樣本量小于30例,可能存在選擇、實施、測量等多種偏倚。第三,在異質性處理方面,亞組分析僅納入不同中醫適宜技術分組和不良反應分組,而血糖及LH皮下硬結方面因缺乏有效數據,無法進行更具體的亞組分析。

4 小結

本研究最終納入13篇RCT,包括艾灸、雷火灸、四黃膏外敷、雙柏散外敷、溫灸棒、香附四字散熱熨、消炎止痛膏、魚石脂膏外敷、中藥通瘀散外敷、中醫灸療+魚石脂軟膏、紫草油、云南白藥聯合酒精和中藥貼敷13種中醫適宜技術。利用中醫適宜技術能有效地治療胰島素注射相關LH,比傳統技術安全性更高,適合臨床應用。本研究納入的RCT對不良反應、血糖、炎癥因子等次要結局指標描述較少,且納入研究樣本量較少,可能會對結果產生影響。期待更多高質量、大樣本的RCT予以驗證中醫適宜技術對LH的治療效果。