侖伐替尼聯合阿替利珠單抗序貫TACE治療乙型肝炎合并晚期肝癌患者的效果評價

劉春華 劉玲 陶昌明 賀玉凱聊城市人民醫院感染科，聊城 5000；聊城市中醫醫院腫瘤科，聊城 5000

肝癌男性發病率高于女性，病死率較高［1］。據惡性腫瘤發生情況、死亡情況調查顯示，在我國，肝癌發生率居惡性腫瘤第4 位，而病死率居第2 位，是威脅居民健康最嚴重的惡性腫瘤之一［2］。肝癌發病隱匿、進展迅速，70%的肝癌患者確診時已進展至中晚期，喪失根治機會。目前，經導管動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是晚期肝癌常用治療術式，但在阻斷腫瘤細胞血供的同時，也會增加腫瘤血管側支循環形成風險［3］。侖伐替尼是小分子多激酶抑制劑，可通過多種機制抑制腫瘤血管生長而發揮抗腫瘤作用［4］。而阿替利珠單抗是程序性死亡受體1 及其配體抑制劑，通過增強腫瘤微環境免疫效應，達到治療目的［5］。TACE、侖伐替尼、阿替利珠單抗是晚期肝癌主要治療方式，其抗腫瘤機制不同，理論上三者聯合能相互彌補不足，發揮協同抗瘤效果，起到減瘤增效作用。但關于三者聯合尚缺乏循證醫學證據的支持。本研究旨在從多方面分析三者聯合治療的應用優勢，為患者治療提供理論依據，現報道如下。

資料與方法

1.一般資料

本研究為隨機對照試驗。研究對象為聊城市人民醫院2019年1月10日至2022年9月10日收治的乙型肝炎合并晚期肝癌患者96 例，按隨機數字表法分為觀察組和對照組，各48 例。兩組年齡、性別、體質量指數、TNM 分期、乙型肝炎病程、肝硬化及飲酒史等基線資料比較差異均無統計學意義（均P>0.05）（表1）。

表1 兩組乙型肝炎合并晚期肝癌患者基線資料比較（±s）

表1 兩組乙型肝炎合并晚期肝癌患者基線資料比較（±s）

注：對照組給予常規經導管動脈化療栓塞術（TACE）治療，觀察組給予侖伐替尼聯合阿替利珠單抗序貫TACE治療

組別例數年齡（歲，images/BZ_60_2026_1043_2050_1094.png±s）53.74±6.55（35～69）54.52±7.13（38～71）t=0.5580.578性別［例（%）］男28（58.33）25（52.08）χ2=0.3790.538女體質量指數（kg/m2，images/BZ_60_2026_1043_2050_1094.png±s）乙型肝炎病程（年，images/BZ_60_2026_1043_2050_1094.png±s）觀察組48對照組統計值P值4820（41.67）23（47.92）23.27±1.55（19.5～26.8）23.58±1.49（20.3～27.2）t=0.9990.320 TNM分期［例（%）］Ⅲ期30（62.50）29（60.42）χ2=0.0440.834Ⅳ期18（37.50）19（39.58）12.87±1.72（9～17）13.35±1.59（10～18）t=1.4200.159組別腫瘤長徑（cm，images/BZ_60_2026_1043_2050_1094.png±s）病理分化程度［例（%）］低分化11（22.92）12（25.00）u=0.3760.707結節數量［例（%）］單發22（45.83）21（42.75）χ2=0.0420.837中分化17（35.42）18（37.50）高分化20（41.67）18（37.50）否飲酒史［例（%）］觀察組32（68.75）對照組統計值P值7.86±0.74（6.8～9.2）8.01±0.65（7.0～9.5）t=1.0550.294多發26（54.17）27（56.25）肝硬化［例（%）］是32（66.67）35（72.92）χ2=0.4450.50516（33.33）13（27.08）35（77.08）χ2=0.8440.358

本研究經聊城市人民醫院倫理委員會審批通過（2020010）；該研究符合《赫爾辛基宣言》［6］中人體醫學實驗相關倫理原則，患者及家屬簽署知情同意書。

2.診斷標準

肝癌參照《原發性肝癌診療規范（2017年版）》［7］中相關診斷，且經臨床癥狀及體征結合影像檢查、實驗室檢查確診；臨床癥狀：食欲減退、黃疸、上消化道出血、肝性腦病；體征：肝臟腫大、血管雜音、門靜脈高壓等；實驗室檢查：甲胎蛋白水平顯著升高；影像檢查：明確病灶占位。

3.選擇標準

（1）納入標準：符合上述原發性肝癌診斷標準，并經病理檢查確認癌細胞分化程度；TNM 分期為Ⅲ～Ⅳ期；生存期>6 個月；符合TACE 治療指征；參與本研究前未接受其他相關治療。（2）排除標準：彌漫性肝癌；癌細胞出現肝外轉移；生存期≥6個月；嚴重心肝腎功能障礙；肝部既往手術史；本研究相關藥物過敏；合并其他惡性腫瘤。

4.方法

（1）術前準備：①與患者溝通，消除患者焦慮情緒；②術前檢查：肝臟磁共振成像（MRI）或CT、胸片檢查、心電圖、胸片檢查、血常規、凝血功能、電解質水平、腫瘤標志物、肝腎功能等；③術前禁食禁水，持續監測心電，建立靜脈輸液通道；④預防性使用格拉司瓊及地塞米松。（2）對照組給予常規TACE 治療，具體操作嚴格依從《中國肝細胞癌經動脈化療栓塞治療（TACE）臨床實踐指南》［8］，患者平臥，利多卡因（四川國瑞藥業有限責任公司，規格：10 ml∶0.2 g，國藥準字H20055048）實施局部麻醉，常規鋪巾消毒；X 射線明確腫瘤血管及供血動脈，Seldinger 技術進行肝動脈穿刺，穿刺成功置入導管鞘，注入適量肝素鹽水預防血栓；導絲引導下置入導管進行肝動脈造影，明確腫瘤位置；經導管注入吡柔比星（瀚暉制藥有限公司，規格：10 mg，國藥準字H20045983）20 mg/m2、順鉑（齊魯制藥有限公司，規格：30 mg，國藥準字H37021356）30 mg/m2、五氟尿嘧啶（遠大醫藥黃石飛云制藥有限公司，規格：0.5 g，國藥準字H20051138）500 mg/m2，栓塞劑采用碘化油，用量根據腫瘤血管造影確定；以embosphere 顆粒栓塞供血動脈，直至供血動脈血流停滯或減慢；復查腫瘤染色情況，觀察患者有無不適反應，術畢拔管，壓迫止血，穿刺點行加壓包扎；術后患者給予補液、止吐、抑酸等對癥干預。（3）觀察組給予侖伐替尼（日本Eisai Co.，Ltd.，規格：4 mg，注冊證號H20180052）聯合阿替利珠單抗序貫TACE 治療，具體操作：患者入組后口服侖伐替尼，體質量<60 kg 起始劑量為8 mg，體質量≥60 kg 起始劑量為12 mg，1次/d；用藥1～2周后，停藥3 d同對照組進行第1 次TACE，治療后3 d 繼續口服侖伐替尼；TACE 治療后1～2 周后，靜脈滴注阿替利珠單抗1200 mg。兩組均給予1個治療周期。

5.實驗室檢測方法

采集患者治療前后空腹靜脈血5 ml，室溫靜置，醫用高速離心機進行離心，分離上層血清冷藏待檢查。采用AU480 型全自動生化分析儀（品牌：Beckman Coulter，Inc.，注冊證編號：國械注進20172221043）檢測血清天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）；以CyFlow? Counter 流式細胞儀（廠家：Sysmex Partec GmbH，注冊證編號：國械注進20162224393）檢測淋巴細胞CD3+、CD4+、CD8+水平，并計算CD4+/CD8+；采用酶聯免疫吸附法測定血清血管內皮生長因子（vascular epithelial growth factor，VEGF）、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（glypican-3，GPC-3），試劑盒購自上海科華生物工程股份有限公司，均由本院同一高年資檢驗醫生依照試劑盒及操作儀器相關要求完成檢測。

6.觀察指標

（1）疾病緩解率、疾病控制率：阿替利珠單抗治療后1個月參照mRECIST實體瘤療效標準進行評估［9］，完全緩解（CR）：治療靶區無活性癌細胞且腫瘤標志物水平正常；部分緩解（PR）：治療靶區增腫瘤長徑減小≥30%；疾病穩定（SD）：治療靶區腫瘤長徑減小或增加均<20%；疾病進展（PD）：出現新發病灶或治療靶區長徑增加≥20%。疾病緩解率=（CR+PR）/總例數×100%；疾病控制率=（CR+PR+SD）/總例數×100%。（2）肝功能指標：AST、ALT、TBIL。（3）細胞免疫功能指標：CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。（4）浸潤轉移指標：VEGF、GPC-3。（5）不良事件發生情況：高血壓、腹痛腹瀉、消化道出血、細菌性腹膜炎、血小板減少。

7.統計學分析

采用SPSS 25.0 版統計學軟件進行數據分析，計量資料進行Kolmogorov－Smirnov 正態性檢驗與Bartlett 方差齊性檢驗，均服從正態分布且具備方差齊性，以均數±標準差（±s）表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以百分率（%）描述，采用χ2檢驗，等級資料采用Ridit檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。

結果

1.疾病緩解率、疾病控制率（表2）

表2 兩組乙型肝炎合并晚期肝癌患者疾病緩解、疾病控制情況比較[例（%）]

觀察組疾病緩解率、疾病控制率均高于對照組，差異均有統計學意義（χ2=4.444，P=0.035；χ2=6.544，P=0.010）。

2.肝功能指標（表3）

表3 兩組乙型肝炎合并晚期肝癌患者治療前后肝功能指標比較（±s）

表3 兩組乙型肝炎合并晚期肝癌患者治療前后肝功能指標比較（±s）

注：對照組給予常規經導管動脈化療栓塞術（TACE）治療，觀察組給予侖伐替尼聯合阿替利珠單抗序貫TACE 治療；與同組治療前比較，aP<0.05

組別觀察組對照組t值P值例數4848天冬氨酸轉氨酶（U/L）治療前72.95±9.5473.77±10.230.4060.686治療后38.73±8.41a 55.62±7.85a 10.172<0.001丙氨酸轉氨酶（U/L）治療前89.76±11.3591.38±12.490.6650.508治療后47.62±10.39a 67.88±11.55a 9.035<0.001總膽紅素（μmol/L）治療前27.35±3.5528.41±3.821.4080.162治療后17.95±2.35a 22.46±2.71a 8.711<0.001

治療后，兩組AST、ALT、TBIL 均低于同組治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（均P<0.05）。

3.細胞免疫功能指標（表4）

表4 兩組乙型肝炎合并晚期肝癌患者治療前后細胞免疫功能指標比較（±s）

表4 兩組乙型肝炎合并晚期肝癌患者治療前后細胞免疫功能指標比較（±s）

注：對照組給予常規經導管動脈化療栓塞術（TACE）治療，觀察組給予侖伐替尼聯合阿替利珠單抗序貫TACE 治療；CD3+、CD4+、CD8+為淋巴細胞；與同組治療前比較，aP<0.05

+組別觀察組對照組t值P值例數4848 CD3+（%）CD4+（%）+（%）CD8 CD4+/CD8治療后1.28±0.23a 1.03±0.19a 5.806<0.001治療前51.55±3.8550.36±4.131.4600.147治療后64.28±5.35a 58.92±5.13a 15.010<0.001治療前27.31±2.2526.84±2.341.0030.318治療后33.52±2.81a 28.75±2.63a 8.587<0.001治療前29.68±2.6430.52±2.431.6220.108治療后26.19±2.04a 27.91±2.13a 4.040<0.001治療前0.92±0.120.88±0.141.5030.136

治療后，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于同組治療前，觀察組均高于對照組（均P<0.05）；CD8+均低于同組治療前，觀察組低于對照組（均P<0.05）。

4.浸潤轉移指標（表5）

表5 兩組乙型肝炎合并晚期肝癌患者治療前后浸潤轉移指標比較（±s）

表5 兩組乙型肝炎合并晚期肝癌患者治療前后浸潤轉移指標比較（±s）

注：對照組給予常規經導管動脈化療栓塞術（TACE）治療，觀察組給予侖伐替尼聯合阿替利珠單抗序貫TACE治療；與同組治療前比較，aP<0.05

組別例數血管內皮生長因子（ng/L）治療前396.53±49.22402.31±50.180.5700.570治療后312.58±33.45a 338.74±35.76a 3.701<0.001觀察組對照組t值P值4848磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（μg/L）治療前18.57±2.1419.22±2.531.3590.177治療后10.75±1.98a 12.46±2.05a 4.156<0.001

治療后，兩組VEGF、GPC-3水平均低于同組治療前，且觀察組均低于對照組（均P<0.05）。

5.不良事件（表6）

表6 兩組乙型肝炎合并晚期肝癌患者不良事件發生情況比較[例（%）]

觀察組不良事件總發生率與對照組比較差異無統計學意義（χ2=0.464，P=0.496）。

討論

肝癌為常見消化道惡性腫瘤，發生機制尚未明確，但認為與肝炎、肝硬化、遺傳等因素相關［10-11］。肝癌主要治療原則是徹底切除病灶，延長患者生存期。而肝癌晚期喪失根治機會患者，臨床主張通過減瘤獲得根治機會。TACE是姑息性減瘤方法之一，雖能阻斷腫瘤血供，但不能殺滅腫瘤細胞，栓塞后低氧環境會促使新血管形成，誘導腫瘤轉移，促使免疫抑制因子呈高表達狀態，抑制機體抗腫瘤作用［4，12］。

隨著臨床研究深入，靶向療法與程序性死亡受體1（PD-1）免疫療法在晚期肝癌的臨床治療中起著越來越重要的作用，尤其是侖伐替尼與PD-1抑制劑聯合成為晚期不可切除肝癌黃金治療方案［13］。臨床實踐中，全身治療與姑息性治療聯合能增強腫瘤控制效果。丁曉鵬等［14］研究表明，TACE聯合抗血管生成藥、程序性死亡受體配體1（PD-L1）抑制劑能明顯提高患者生存期，且不良事件風險可控。而張曉赟等［15］將TACE+侖伐替尼+PD-1單抗用于中晚期不可切除肝癌轉化切除中，結果表明轉化切除成功率較高，且安全性較好。本研究顯示，觀察組疾病緩解率、疾病控制率均高于對照組，治療后觀察組AST、ALT、TBIL 水平均低于對照組，提示聯合治療能增強臨床療效，在減輕肝功能損傷方面具有顯著作用，分析認為，三者作用機制不同，聯合治療可從不同方向抑制腫瘤細胞增殖，減緩腫瘤細胞對肝臟組織的侵襲，從而改善肝功能。而兩組不良事件發生率間無顯著差異，說明聯合治療具有較高的安全性。

機體免疫系統能影響腫瘤組織增長，而腫瘤細胞可憑借多種方式逃逸免疫監視呈無限增殖狀態。淋巴細胞亞群是細胞免疫的重要組分，在預防腫瘤細胞增殖過程中具有重要作用［16-17］。其中CD3+是成熟淋巴細胞的標志，其降低表示成熟淋巴細胞水平降低，會導致免疫功能下降［18］；CD4+具有較強的免疫記憶功能，可對第1 次侵襲癌細胞產生記憶力，輔助機體完成抗腫瘤免疫［19］；而CD8+則與CD4+作用相反，其能抑制正常免疫應答，是導致細胞免疫損害的基礎；CD4+/CD8+則處于平衡狀態，兩者相互制約，當平衡被打破可導致免疫功能發生紊亂，降低抗腫瘤能力［20］。腫瘤生長及發育需要足夠血液供給，而血管生長是腫瘤細胞增殖的重要因素［21］。VEGF是促血管生成因子，其表達可誘發腫瘤侵襲，是眾多惡性腫瘤的誘導因子。且有研究表明，VEGF 是促進肝癌細胞惡性增殖、分化、轉移的強效因子［22］。GPC-3 屬于硫酸乙酰肝素蛋白聚糖家族，主要在肝癌細胞表達，正常組織中無表達，與肝癌發生及進展密切相關［23］。研究顯示，干預GPC-3基因轉錄能有效抑制肝癌細胞活力、增殖遷徙能力及侵襲能力［24］。本研究顯示，治療后觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對照組，CD8+、VEGF、GPC-3 均低于對照組，提示聯合治療能減輕免疫功能抑制，可有效降低肝癌細胞轉移風險，分析認為聯合治療可抑制血管新生，降低腫瘤細胞血供，促使腫瘤細胞萎縮凋亡，抑制腫瘤細胞對正常組織侵襲，從而改善免疫功能。

綜上所述，侖伐替尼聯合阿替利珠單抗序貫TACE治療乙型肝炎合并晚期肝癌效果顯著，能有效預防腫瘤細胞轉移，減輕免疫功能抑制，改善患者肝功能，且安全性較高。但本研究存在局限性，如僅對短期療效進行分析，遠期療效尚未明確，仍需延長隨訪時間，做進一步分析。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明劉春華：醞釀和設計試驗，實施研究，采集數據，分析/解釋數據，文章撰寫，統計分析；劉玲：采集數據，行政、技術或材料支持；陶昌明、賀玉凱：實施研究，采集數據