CT引導下125I粒子植入術聯合化療治療結直腸癌肺轉移瘤的臨床療效和預后因素分析

李燕珺，陳敏江，涂建飛，潘藝影，王君禾，紀建松

溫州醫科大學附屬第五醫院 放射科 浙江省影像診斷與介入微創研究重點實驗室，浙江 麗水 323000

結直腸癌（colorectal cancer, CRC）是最常見的消化系統惡性腫瘤，其發病率占所有癌癥的10.2%，是癌癥死亡的第二常見的病因[1]。疾病向遠處器官的播散被認為是引起CRC患者死亡的主要原因[2-3]，約20%的CRC患者在確診時發現轉移灶[4]，其中肺轉移灶占10%～15%[5-6]，是CRC第二常見的轉移部位，僅次于肝臟，同時也是腹膜外最常見的轉移部位[7]。肺轉移常提示患者病情已到了晚期[8]，預后差，總生存期（overall survival, OS）短[9]。針對發生肺轉移的腫瘤患者，及時有效地延緩并終止轉移灶進程將明顯提升患者的生存期。

近年來，隨著新的化學藥物的開發以及新的治療方式的產生，臨床上治療肺轉移瘤的方法逐步增多，治療方法大體包括全身系統藥物治療以及局部治療。由于肺轉移瘤的數量、位置、大小、肺外轉移以及基因分型等多種因素均影響預后及治療決策，因此需要在多學科的會診討論下，根據患者病情，制定不同的治療方案。

目前，對于可切除的CRC肺轉移瘤，R0手術切除仍是主要治療手段[10]，但由于多數患者發現轉移時已處于晚期，患者心肺功能差，難以耐受手術，能手術的患者僅有20%～30%。研究[3]表明，對于可切除的CRC肺轉移瘤，術后輔助化療可以提高患者生存率，與單純手術相比，接受輔助化療的患者無病生存期更長，但仍有部分肺轉移灶對化療不敏感，因此需要聯合局部損毀治療控制病灶進展。

新興技術的產生為不可切除的CRC肺轉移患者提供了新的治療方案。其中內放射治療是一種常用的治療手段，且具有精準治療的優勢，靶病灶劑量大，且放射性在短距離內迅速衰減，對周圍肺組織影響小，從而達到最大限度地消滅癌組織和保護正常組織的作用[11]。目前，臨床上常用的內放射治療為125I放射性粒子植入術，療效肯定[12]，但針對肺轉移瘤治療相關報道較少且缺乏長期療效的數據。基于此，本研究對125I放射性粒子聯合化療治療CRC肺轉移瘤的安全性、有效性及影響預后的危險因素進行探討，旨在為CRC肺轉移患者的臨床治療方案的制定提供參考依據。

1 對象和方法

1.1 研究對象連續性選取2016年1月1日至2020年12月31日于溫州醫科大學附屬第五醫院介入診療中心治療的97例CRC肺轉移患者，根據臨床診療指標及患者意愿分為經皮穿刺植入125I粒子并聯合化療治療患者（聯合治療組）43例，常規化療治療的患者（對照組）54例。在入組的患者中，男58例，女 39例；年齡62（57，70）歲。無瘤間期（disease-free interval, DFI）定義為診斷原發腫瘤到確診肺轉移瘤的時間，以12個月為界限，分為≤12個月組和＞12個月組；體力狀態評分采用美國東部腫瘤協作組織（Easten Cooprative Oncology Group, ECOG）制定的體力狀態評分5分法。納入標準：①電子腸鏡下病理活檢為CRC，且經影像學檢查及臨床表現確診為肺轉移，多學科會診后一致認為無外科手術指征；②根據改良后實體瘤療效評價標準（modified response evalution criteria in solid tumors,mRECIST）評估肺內至少具有一個可測量的腫瘤病灶；③診斷肺轉移瘤期間使用相同的化療方案；④無125I放射性粒子植入治療及化療的禁忌證；⑤具有125I放射性粒子植入治療及化療的完整記錄。排除標準：①原發灶不明確的患者；②有出凝血功能障礙且難以糾正的患者；③有心、肝、腦、腎等重要臟器嚴重病變的患者；④臨床資料不完整的患者。所有入組患者及家屬均同意接受125I放射性粒子植入及化療的治療，并簽署知情同意書。本研究經本院倫理委員會批準。

1.2 儀器設備德國Siemens公司Somaris/7 svngo VA62A CT；北京啟麟科技有限公司提供的放射治療計劃系統（treatment planning system, TPS），產品型號為Prowess panther V4.72；天津賽德生物制藥有限公司提供的125I粒子，能量為27～35 keV、半衰期為59.4 d，放射性活度為14.8～29.6 MBq。

1.3 治療方法對照組行單一XELOX化療方案。具體如下：每個療程第1天應用奧沙利鉑130 mg/m2+ 5%葡萄糖注射液，靜脈滴注，時間為2 h，第1～14天應用卡倍他濱1000 mg/m2，口服，2次/d，1個周期為21 d。所有患者給予利尿、水化、護肝等支持治療。

聯合治療組行CT引導下125I粒子植入術，125I粒子植入術具體操作流程如下：術前宣教，簽署知情同意書。患者術前完善相關檢查及術前準備。術前行胸部CT增強掃描；將增強CT的影像上傳至TPS系統，根據TPS系統確定125I放射性粒子植入的數量及靶區分布，于腫瘤周邊匹配劑量（matched peripheral dose, MPD）即處方劑量，擬定為110～140 Gy；CT所示靶區為腫瘤靶區（gross tumer volume, GTV），GTV外擴1.0～1.5 cm定義為計劃靶區（planning target volumn, PTV），要求PTV 90%體積達到處方劑量。根據患者肺內病灶的部位安排適當的體位，消毒鋪巾，1%利多卡因麻醉，CT掃描定位選取穿刺點，按照TPS治療計劃布針、植入粒子，選用放射性活度為0.7 mCi的粒子，設計針道，各進針點間距為0.5 cm，手術完成后按壓穿刺點20 min。操作完成后，將CT圖像傳入TPS系統進行驗證，根據劑量體積直方圖（dose volume histogram, DVH）得出PTV 90%體積的平均照射劑量即D90，驗證粒子種植后劑量分布是否與治療計劃一致，劑量不足者立即或擇期進行粒子補救手術，以保證PTV 90%體積達到處方劑量。術后1 d行XELOX方案化療，化療方案及療程同對照組。

1.4 術后復查及療效評估術后復查：術后1 d復查X線胸片檢測肺部并發癥情況。患者治療期間每3個月復查血常規、肝腎功能、血清腫瘤標志物水平等實驗室指標。粒子植入術后1年內每3個月復查胸部增強CT，以后每6個月復查，至末次隨訪停止。半年后通過病歷提供的聯系方式進行電話隨訪，隨訪期間記錄內容包括患者血液指標、胸部CT影像、術后不良反應及術后恢復情況。以患者接受二線治療開始為隨訪起點，截止于末次隨訪或死亡，本研究末次隨訪時間為2022年1月1日。

療效評估：根據3個月后的胸部增強CT檢查，選擇對照組患者肺部最大轉移灶以及聯合治療組患者粒子植入病灶作為靶病灶，參考修改后實體瘤療效評價標準（modified response evalution criteria in solid tumors, mRECIST）評價近期療效，分為四種情況：完全緩解（complete response,CR）：所有目標病灶動脈期增強顯影均消失；部分緩解（partial response, PR）：目標病灶（動脈期增強顯影）的直徑總和縮小≥30%；病情穩定（stable disease, SD）：縮小未達PR或增加未到病情進展（progressive disease, PD）；PD：目標病灶（動脈期增強顯影）的直徑總和增加≥20%或出現新病灶。客觀緩解率（objective response rate, ORR）為CR和PR之和在該組患者總例數所占百分比；疾病控制率（disease control rate, DCR）為CR、PR和SD之和在該組患者總例數所占百分比。遠期療效參考無進展生存期（progression free survival, PFS）和OS。PFS定義為從患者接受二線治療開始至患者出現疾病進展的時間。OS定義為患者接受二線治療開始至死亡的時間。同時根據病歷、檢驗報告及影像檢查記錄術后的不良反應，采用不良事件通用術語標準（commom terminology criteria for adverse events, CTCAE）5.0版來評估兩組患者不良反應發生情況，納入評估的化療后不良反應包括：白細胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、肝功能損傷及腎功能損傷，粒子植入術后不良反應包括：氣胸、胸痛、出血、粒子游走及放射性肺炎。

1.5 統計學處理方法采用SPSS23.0軟件進行分析。符合正態分布的計量資料以±s表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，2組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以例和率表示，2組間比較采用χ2檢驗。生存曲線的繪制采用Kaplan-Meier曲線，并采用Log-rank檢驗進行兩組間中位PFS、OS比較。PFS、OS的影響因素分析采用Cox回歸模型。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者臨床特征2組患者的個體特征及病理結果差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 入組患者的基線資料[例（%）]

2.2 粒子植入評價聯合治療組43例患者均成功實施粒子植入手術，共植入粒子942顆。9例患者于術后1個月內進行了粒子補救，40個病灶植入粒子數量與TPS計劃分布一致，符合率為93.0%，3例患者因病灶與大血管及縱隔關系密切而未能按計劃植入，術中根據醫師經驗選擇合適的針道及角度進針。

2.3 臨床療效評估與預后分析

2.3.1 近期療效評估：至末次隨訪時間，全部患者共隨訪3～87個月，中位隨訪時間為45個月。截至隨訪終點，共75例（77.3%）死亡，其中聯合治療組31例（72.1%），對照組44例（81.5%）。聯合治療組患者靶病灶ORR（72.1%vs.33.3%，χ2=14.387，P＜0.001）、DCR（93.0%vs.75.9%，χ2=5.946，P=0.005）明顯高于對照組，差異有統計學意義。

2.3.2 生存曲線：聯合治療組PFS中位數為13.0（7.0，16.0）月，對照組PFS中位數為7.0（4.0，12.0）月，兩組總體PFS分布存在統計學差異（Z= 3.18，P=0.001）。聯合治療組OS中位數為20.0（14.0，40.0）月，對照組OS中位數為17.0（12.8，24.5）月，兩組總體OS分布差異有統計學意義（Z=1.97，P= 0.049）。2組患者PFS、OS的Kaplan-Meier曲線見圖1。

圖1 2組患者PFS和OS的Kaplan-Meier曲線比較

2.3.3 腫瘤標志物水平：治療前血清腫瘤標志物水平差異無統計學意義（P＞0.05），治療3個月后聯合治療組CA242低于治療前，對照組CA19-9低于治療前，治療后聯合治療組CA19-9低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后血清腫瘤標志物水平[M（P25，P75）]

表3 97例CRC肺轉移瘤患者PFS及OS單因素Cox回歸分析結果

表4 97例CRC肺轉移瘤患者PFS多因素Cox回歸分析

表5 97例CRC肺轉移瘤患者OS多因素Cox回歸分析

2.3.4 單因素及多因素分析：將性別、年齡、原發腫瘤類型、原發腫瘤TNM分期、DFI、ECOG評分、術前CEA、術前CA19-9、術前CA242、術前CA724、轉移瘤直徑、數目、部位、是否有淋巴結轉移及肺外轉移等基線特征納入單因素和多因素分析，多因素分析顯示粒子植入（HR=0.35，P＜0.001）、原發腫瘤TNM分期（HR=2.59，P=0.002）、DFI（HR=1.71，P=0.040）以及患者ECOG評分（HR=2.18，P=0.004）與PFS有關，粒子植入術后、CRC早期患者、體力狀態好以及DFI長的患者PFS更長；原發TNM分期（HR= 2.08，P=0.014）、腫瘤數目（HR=2.27，P=0.009）及腫瘤部位（HR=2.61，P=0.016；HR=3.30，P＜0.001）與OS有關，CRC早期患者、腫瘤數目≤3個以及轉移瘤發生部位為單肺的患者OS更長。見表3-5。

2.4 兩組患者發生不良反應情況聯合治療組發生骨髓抑制、惡心嘔吐、肝功能損害和腎功能損害的不良反應例數與對照組相比差異無統計學意義（P＞0.05）。聯合治療組43例患者125I放射性粒子植入術中不良反應發生率為74.4%，最常見的不良反應為氣胸，共23例（53.5%），其中2例采用胸腔閉式引流后好轉，其余均采用保守治療后自行吸收好轉；術后出血患者中1例給予垂體后葉素好轉，1例血凝塊堵塞氣管，氣管插管后好轉，其余均采用術區壓迫治療后好轉；發熱患者藥物降溫治療后好轉；胸痛患者給予止痛藥后好轉，粒子遷移及放射性肺炎患者均對癥治療后好轉出院。所有不良反應均為輕度。見圖2。

圖2 兩組患者化療后的不良反應及聯合治療組患者CT引導下125I放射性粒子植入術后的不良反應

3 討論

由于肺存在肺動脈和支氣管動脈雙重血供，并且其血流壓力相對較低，使肺成為CRC遠處轉移第二常見靶器官[13]。大部分肺轉移瘤的患者早期并無明顯或特異性癥狀，直到腫瘤侵犯胸壁出現疼痛或病灶出血引起咯血才被發現，此時已經失去了最佳手術時機[13-14]，因此放化療為主的綜合治療是目前治療晚期肺轉移瘤的主要手段。化療在肺轉移瘤患者中應用廣泛，但晚期患者身體條件差，且常合并肝、腎功能異常等，使化療藥物不能正常代謝，化療療效受限[15-16]。近年來，治療肺轉移瘤的方法越來越多，延長生存期，提高生存質量成了目前臨床的熱點問題。研究[17]表明，125I放射性粒子植入為控制局部病灶進展的有效方法，患者疼痛輕，恢復快，對復發或者多個病灶能進行多次手術，顯著提升患者的生存時間和生命質量。然而，目前針對125I放射性粒子植入聯用化療在CRC肺轉移瘤患者中的獲益情況仍未知，相關研究較為缺乏。

放射性粒子植入術屬于近距離放射治療范疇，其中125I為常用的放射性粒子。125I的半衰期為 59.4 d，其釋放能量的作用時間長達197 d[18]，分析其是長期控制局部病灶，延長患者生存時間的原因。本研究表明聯合治療組靶病灶的ORR和DCR以及患者的PFS、OS明顯高于對照組，分析聯合治療療效優于單純化療的機制可能為：化療是全身治療，能殺滅增殖期細胞和腫瘤的非干細胞，125I粒子屬于局部治療，能無選擇地殺滅靶病灶中所有的腫瘤細胞，兩者聯合應用能使各期各類腫瘤細胞凋亡，且化療對循環中遠處轉移的腫瘤細胞有殺傷作用，粒子植入能有效地控制局部腫瘤的生長[19]，降低腫瘤負荷，抑制病灶周圍新生血管的形成[20]，從而起到全身治療的效果[21]。

多數文獻支持的CRC肺轉移預后影響因素主要為：DFI、轉移瘤數目、轉移瘤最大直徑、轉移瘤分布、術前CEA水平以及是否合并肺門及縱膈淋巴結轉移，即DFI＞12個月、單肺單發、最大直徑＜3 cm、 術前CEA＜5 ng/mL和無淋巴結轉移的患者具有較好的預后，但部分文獻關于預后的結論并不一致[22]。 本研究通過多因素分析顯示，原發腫瘤TNM分期、DFI以及ECOG評分與PFS有關，提示PFS與患者本身病情狀況關系密切；原發腫瘤TNM分期、轉移瘤數目及轉移瘤部位與OS有關，提示患者OS與患者原發病情狀況以及轉移瘤進展情況關系密切。

一般來說，DFI越長，患者的預后越好，但是目前對DFI值的確定仍存在爭議，大部分人采用的DFI值為12個月，本研究也采用了12個月為界，但SALAH等[23]認為DFI＜36個月為影響預后的不良因素，而PARK等[3]使用約登指數計算出理想的DFI值為22個月。有研究[24-25]發現，單個肺轉移患者的預后明顯好于雙肺多發患者，證實肺轉移灶的數目及部位是影響患者預后的獨立危險因素，本研究與此相符。LIZASA等[26]研究提示，肺轉移瘤＜3 cm患者的5年生存率為45.8%，≥3 cm患者的5年生存率為36.1%，但差異無統計學意義，本研究中肺轉移瘤直徑在預后上也并未顯示出明顯差異。多數研究對CEA數值的高低對CRC肺轉移的預后影響基本達成統一，術前CEA＜5 ng/mL的患者具有較好的預后，本研究與此不相符，這可能與患者的個體差異以及選擇偏倚有關，各患者間血清腫瘤指標差異大，預測預后的準確性較低。有人認為肺門及縱隔淋巴結轉移也是影響預后的重要因素，SCHWEIGER等[27]研究證實，當患者淋巴結活檢呈陽性時，CRC患者生存率會下降10%～36%，但在CRC肺轉移的切除術中，并沒有預防性地進行淋巴結清掃術的共識。本研究中淋巴結轉移并不是影響患者預后的重要因素，如果懷疑淋巴結轉移，可應用PET-CT檢查進行進一步治療指導。入組患者化療引起的不良反應差異沒有統計學意義，說明在化療的基礎上增加125I粒子植入術并不會增加患者的不良反應。

本研究也仍存在一定的不足之處，作為回顧性單中心研究，納入病例均為非手術患者，缺少手術治療者進行對比，不可避免地存在病例選擇偏倚，入組的病例數少，仍存在一定的局限性，根據患者病情進展，后續藥物劑量有所調整，可能導致結論的科學性和有效性不足，有待進一步多中心、大樣本、前瞻性的研究。

綜上所述，125I放射性粒子植入聯合化療治療CRC肺轉移瘤有較好的臨床療效，優勢在于全身治療的同時，在局部控制病灶上療效顯著，可以達到減瘤的目的，不良反應少，患者恢復時間短，對于容易復發和新發轉移的晚期患者可以短期多次手術達到控制疾病進展的效果，并且能延長患者的PFS和OS，是CRC和肝癌肺轉移瘤患者一種較好的綜合治療手段。