羅沙司他對(duì)維持性血液透析患者腎性貧血的療效及鐵、脂代謝的影響

胡菂菂 李恩就 劉娜 張艷霞

【摘要】 目的：研究羅沙司他糾正維持性血液透析（MHD）腎性貧血的效果及對(duì)鐵、脂代謝的影響。方法：將2019年12月-2021年12月江門(mén)市中心醫(yī)院及南方醫(yī)科大學(xué)順德醫(yī)院附屬杏壇醫(yī)院收治的98例MHD腎性貧血的患者列入研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法平均分為兩組，各49例，對(duì)照組給予人促紅素注射液治療，觀察組給予羅沙司他治療，比較兩組臨床療效、不良反應(yīng)，以及治療前后貧血、鐵代謝、血脂代謝、炎癥指標(biāo)的變化。結(jié)果：與治療前相比，治療12周后，兩組貧血指標(biāo)[血紅蛋白（Hb）、血紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）、紅細(xì)胞壓積（Hct）]和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TS）均明顯升高（P<0.05），觀察組低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）均明顯降低（P<0.05），觀察組血清鐵（Fe）、鐵蛋白（SF）、轉(zhuǎn)鐵蛋白（TRF）、總鐵結(jié)合力（TIBC）和對(duì)照組TRF均明顯升高（P<0.05），且治療12周后觀察組貧血指標(biāo)（Hb、RBC、Hct）、血清Fe、鐵代謝指標(biāo)（SF、TRF、TIBC、TS）、脂代謝指標(biāo)（LDL-C、HDL-C、TG、TC）、炎癥指標(biāo)（WBC、hs-CRP）均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。觀察組總有效率明顯比對(duì)照組高（P<0.05）。治療期間，觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率明顯比對(duì)照組低（P<0.05）。結(jié)論：羅沙司他用于糾正MHD腎性貧血的效果明顯，優(yōu)于常規(guī)人促紅素注射液治療，耐受性好，可明顯改善貧血狀態(tài)及鐵、脂代謝，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】 羅沙司他 鐵代謝 脂代謝 維持性血液透析 腎性貧血

[Abstract] Objective： To study the effect of Roxadustat on the correction of renal anemia in maintenance hemodialysis （MHD） and its influence on iron and lipid metabolism. Method： A total of 98 patients with MHD renal anemia admitted to Jiangmen Central Hospital and Xingtan Hospital Affiliated to Shunde Hospital of Southern Medical University from December 2019 to December 2021 were included in the study. They were divided into two groups according to the random number table method， 49 patients in each group. The control group was treated with Human Erythropoietin Injection， and the observation group was treated with Rosastal. The clinical efficacy， adverse reactions， and the changes of anemia index， iron metabolism index， blood lipid metabolism index and inflammation index before and after treatment between the two groups were compared. Result： Compared with before treatment， after 12 weeks of treatment， the anemia indicators [hemoglobin （Hb）， red blood cell count （RBC）， and hematocrit （Hct）] and transferrin saturation （TS） in both groups were significantly increased （P<0.05）， and low density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， total cholesterol （TC）， triglycerides （TG）， white blood cell count （WBC）， hypersensitive C reactive protein （hs-CRP）， high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C） in the observation group were significantly decreased （P<0.05）， serum iron （Fe）， ferritin （SF）， transferrin （TRF）， total iron binding capacity （TIBC） in the observation group and TRF in the control group were significantly increased （P<0.05）， and anemia indicators （Hb， RBC， Hct）， serum iron， iron metabolism indicators （SF， TRF， TIBC， TS）， lipid metabolism indicators （LDL-C， HDL-C， TG， TC）， and inflammatory indicators （WBC， hs-CRP） in the observation group after 12 weeks of treatment were better than those in the control group （P<0.05）. The total effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group （P<0.05）. During the treatment period， the total incidence of adverse reactions in the observation group was significantly lower than that in the control group （P<0.05）. Conclusion： Roxadustat has a significant effect on the correction of MHD renal anemia， compared to conventional Human Erythropoietin Injection treatment. It has a good tolerance， can significantly improve the anemia status， iron and lipid metabolism， and reduce the inflammatory reaction of the body.

[Key words] Roxadustat Iron metabolism Lipid metabolism Maintenance hemodialysis Renal anemia

First-author's address： Jiangmen Central Hospital， Guangdong Province， Jiangmen 529000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.14.012

當(dāng)前，慢性腎臟病（CKD）已成為受到全球關(guān)注的公眾健康問(wèn)題。隨著CKD病情進(jìn)展，并發(fā)腎性貧血的概率可高達(dá)50%以上[1]。終末期腎病患者常需采用維持性血壓透析（MHD）的方式進(jìn)行腎臟替代治療，相關(guān)研究統(tǒng)計(jì)，在MHD過(guò)程中并發(fā)腎性貧血的概率可高達(dá)98.2%。腎性貧血的發(fā)病機(jī)制是因?yàn)镃KD病情發(fā)展，造成體內(nèi)絕對(duì)或相對(duì)缺乏促紅細(xì)胞生成素，加之發(fā)生尿毒癥后，體內(nèi)毒素蓄積，也會(huì)影響紅細(xì)胞的生成與代謝，形成貧血狀態(tài)[2]。腎性貧血表現(xiàn)為胸悶、頭暈、疲乏、氣促等不適癥狀，引起營(yíng)養(yǎng)不良、繼發(fā)性甲旁亢等，增加MHD患者的住院率、心腦血管意外事件和死亡的發(fā)生率[3]。本研究旨在研究羅沙司他糾正MHD腎性貧血的效果，以及對(duì)鐵、脂代謝的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2019年12月-2021年12月江門(mén)市中心醫(yī)院及南方醫(yī)科大學(xué)順德醫(yī)院附屬杏壇醫(yī)院收治的98例MHD腎性貧血的患者列入研究對(duì)象，符合文獻(xiàn)[4]《中國(guó)腎性貧血診治臨床實(shí)踐指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)實(shí)驗(yàn)室常規(guī)貧血篩查診斷為貧血。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）MHD治療時(shí)間>16周；（2）年齡≥18周歲；（3）經(jīng)補(bǔ)鐵劑治療≥6周，Hb仍<110 g/L；（4）基線Hb 70～100 g/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非腎性貧血病因所致的貧血，如營(yíng)養(yǎng)不良性貧血、溶血性貧血、出血性貧血、血液系統(tǒng)疾病所致貧血等；（2）有急慢性感染性疾病、自身免疫缺陷性疾病、嚴(yán)重活動(dòng)性肝病；（3）有血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤；（4）近1個(gè)月曾有溶血病、急慢性出血性疾病需輸血史；（5）透析不充分（KT/V<1.2）；（6）有認(rèn)知障礙或精神疾病無(wú)法配合；（7）研究過(guò)程中脫失。按隨機(jī)數(shù)字表法平均分為兩組，各49例。本研究經(jīng)江門(mén)市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。患者已經(jīng)簽署相關(guān)知情同意書(shū)。

1.2 方法 治療期間，除對(duì)Hb<90 g/L患者行補(bǔ)救性治療（如輸血、靜脈鐵劑）外，禁用靜脈鐵劑，可允許口服鐵劑，如：琥珀酸亞鐵（速力菲，生產(chǎn)廠家：金陵藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10930005，規(guī)格：0.1 g），1片/次，3次/d。

對(duì)照組：予以人促紅素注射液（生產(chǎn)廠家：深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20143011，規(guī)格：10 000 IU/1.0 mL/支）皮下注射，1次/周，初始劑量為10 000 IU/次或15 000 IU/次。根據(jù)Hb變化調(diào)整劑量，維持Hb在100～120 g/L，共治療12周。

觀察組：予以羅沙司他膠囊[生產(chǎn)廠家：琺博進(jìn)（中國(guó)）醫(yī)藥技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20180024或H20180023，規(guī)格：50 mg或20 mg]治療，3次/周，透析前或后服用均可，初始劑量：體重45～60 kg，口服100 mg/次，體重≥60 kg，口服120 mg/次，每2周檢測(cè)一次Hb，維持在100～120 g/L，往后每4周檢測(cè)一次Hb，根據(jù)Hb變化調(diào)整劑量，達(dá)標(biāo)后調(diào)整劑量為初始劑量的2/3，共治療12周。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 分別采集患者治療前和治療12周后的空腹抗凝靜脈血，采用Sysmex XN-9000型全自動(dòng)血細(xì)胞分析，檢測(cè)血紅蛋白（Hb）、血紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）、紅細(xì)胞壓積（Hct）和白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）。采用CM-800全自動(dòng)生化分析儀，檢測(cè)鐵代謝指標(biāo)：以比色法檢測(cè)血清鐵（Fe），以ELISA法檢測(cè)血清鐵蛋白（SF），以免疫投射比濁法檢測(cè)轉(zhuǎn)鐵蛋白（TRF），以Ferene法檢測(cè)總鐵結(jié)合力（TIBC），計(jì)算轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TS）=血清Fe/TIBC×100%；檢測(cè)脂代謝指標(biāo)：以直接法檢測(cè)高、低密度脂蛋白膽固醇（HDL-C、LDL-C），以比色法檢測(cè)總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）；以ELISA法，檢測(cè)超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）。不良反應(yīng)：用藥期間觀察記錄食欲下降、胃部灼熱、惡心嘔吐、疲乏、嚴(yán)重心血管事件、高鉀血癥、感染等發(fā)生率。治療12周后，兩組參照文獻(xiàn)[5]《腎性貧血診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)（2018修訂版）》進(jìn)行療效評(píng)定，顯效：臨床癥狀顯著好轉(zhuǎn)或消失，治療后Hb水平≥100 g/L或增加≥30 g/L，和/或Hct水平≥30%或增加≥10%；有效：臨床癥狀有好轉(zhuǎn)，治療后Hct水平增加≥5%，或Hb水平增加≥15 g/L；無(wú)效：臨床癥狀、Hct、Hb水平無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，甚至惡化。總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0軟件統(tǒng)計(jì)分析所得數(shù)據(jù)，α=0.05基準(zhǔn)上符合正態(tài)分布，貧血指標(biāo)、鐵、脂代謝指標(biāo)、炎癥指標(biāo)的計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，用字2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男28例，女21例，年齡18～78歲，平均（48.62±3.22）歲，病程1～6年，平均（3.87±0.35）年，透析時(shí)間15～78個(gè)月，平均（61.77±3.62）個(gè)月；對(duì)照組男26例，女23例，年齡20～79歲，平均（49.12±3.18）歲，病程1～7年，平均（3.92±0.31）年，透析時(shí)間18～83個(gè)月，平均（62.13±3.58）個(gè)月；兩組基線資料對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），有可比性。

2.2 兩組貧血指標(biāo)比較 與治療前相比，治療12周后兩組貧血指標(biāo)（Hb、RBC、Hct）明顯升高，且觀察組貧血指標(biāo)（Hb、RBC、Hct）高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.3 兩組鐵代謝指標(biāo)比較 與治療前相比，治療12周后，觀察組血清Fe、SF、TRF、TIBC和兩組TS均明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療12周后，觀察組各項(xiàng)鐵代謝指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 兩組脂代謝指標(biāo)比較 治療12周后，觀察組HDL-C和對(duì)照組LDL-C、TG、TC均與治療前相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。與治療前相比，治療12周后觀察組LDL-C、TG、TC均明顯降低，對(duì)照組HDL-C明顯降低，觀察組各項(xiàng)脂代謝指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.5 兩組炎癥指標(biāo)比較 治療12周后，對(duì)照組炎癥指標(biāo)（WBC、hs-CRP）與治療前相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。與治療前相比，治療12周后觀察組炎癥指標(biāo)（WBC、hs-CRP）明顯降低，觀察組各項(xiàng)炎癥指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2.6 兩組臨床療效比較 治療12周后，觀察組總有效率明顯比對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=6.078，P=0.014），見(jiàn)表5。

2.7 兩組不良反應(yīng)比較 治療期間，觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率明顯比對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=10.756，P=0.000），見(jiàn)表6。

3 討論

腎性貧血是CKD患者隨著病情進(jìn)展，腎功能進(jìn)一步損害，在MHD過(guò)程中常見(jiàn)的并發(fā)癥，且隨著腎功能受損加重，腎性貧血程度也會(huì)逐漸加重[6]。并發(fā)腎性貧血會(huì)明顯增加MHD患者住院率、心腦血管意外發(fā)生率及死亡率，也會(huì)明顯降低其生活質(zhì)量。有相關(guān)研究統(tǒng)計(jì)，并發(fā)腎性貧血是MHD患者發(fā)生心腦血管意外事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，其全因死亡風(fēng)險(xiǎn)會(huì)對(duì)比非并發(fā)腎性貧血的MHD患者高出一倍左右，而經(jīng)治療后Hb每升高10 g/L，其全因死亡率可降低11%左右[7]。因此，臨床認(rèn)為在MHD過(guò)程中，疑似腎性貧血時(shí)，應(yīng)盡早行系統(tǒng)檢查，排除非CKD原因所致的其他類(lèi)型貧血，確診后通常積極采取人促紅素注射液和補(bǔ)鐵劑治療，盡可能維持Hb在100～120 g/L接近正常或正常范圍內(nèi)[8-9]。

本研究對(duì)照組予常規(guī)人促紅素注射液皮下注射治療，觀察組給予羅沙司他治療，皆治療12周，結(jié)果顯示觀察組貧血指標(biāo)（Hb、RBC、Hct）改善和療效方面均明顯優(yōu)于對(duì)照組。羅沙司他是首個(gè)應(yīng)用在腎性貧血口服治療中的小分子低氧誘導(dǎo)因子-脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI），具有可逆性[10]。國(guó)內(nèi)外相關(guān)的Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果均表明，羅沙司他治療腎性貧血有明顯效果，可暫時(shí)抑制低氧誘導(dǎo)因子-脯氨酰羥化酶的活性，模擬人體在缺氧環(huán)境中的狀態(tài)，提高HIF轉(zhuǎn)錄的活性，通過(guò)維持HIF的穩(wěn)定，避免HIF被降解，從而增加EPO及其受體的表達(dá)，使鐵吸收、利用和轉(zhuǎn)運(yùn)全過(guò)程都得到糾正和改善，對(duì)紅細(xì)胞生成進(jìn)行綜合調(diào)控，顯著升高Hb、RBC、Hct等貧血相關(guān)指標(biāo)[11-12]。血清SF反映血清鐵的貯存情況，也是反映鐵過(guò)載或機(jī)體缺鐵的重要指標(biāo)，TSAT是血清鐵與TIBC的比值，反映機(jī)體TRF的利用率，TS降低常見(jiàn)為缺鐵性貧血，升高則常見(jiàn)為血色病、鐵粒幼細(xì)胞性貧血、再生障礙性貧血等，非貧血狀態(tài)TSAT應(yīng)維穩(wěn)在33%～55%正常范圍內(nèi)[13-14]。本研究中，治療12周后，觀察組血清Fe、SF、TRF、TIBC和兩組TS均明顯升高；治療12周后，觀察組各項(xiàng)鐵代謝指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組，提示羅沙司他除了在糾正貧血指標(biāo)方面效果突出外，還能良好的維持血清鐵水平的穩(wěn)定，調(diào)節(jié)鐵代謝，使鐵利用度得以提高，從而避免缺鐵或鐵過(guò)載的情況發(fā)生。

臨床研究表明，高脂血癥也是MHD患者發(fā)生心腦血管意外事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[15]。本研究中，與治療前比較，治療12周觀察組LDL-C、TG、TC均明顯降低，HDL-C無(wú)明顯變化，且觀察組各項(xiàng)脂代謝指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組，提示羅沙司他具有一定的調(diào)節(jié)MHD患者血脂代謝作用。HDL-C水平降低會(huì)對(duì)血脂代謝存在一定負(fù)性影響，雖然觀察組經(jīng)治療后，HDL-C升高尚未達(dá)到預(yù)期理想水平，但總體來(lái)說(shuō)，也能反映出羅沙司他是有利調(diào)節(jié)血脂代謝的。HIF可通過(guò)對(duì)膽固醇合成的限速酶3-羥基-二酰輔酶A（HMG-COA）還原酶造成影響，同時(shí)介導(dǎo)脂蛋白受體基因的表達(dá)，以加快攝取脂蛋白，增加HIF通路的表達(dá)，起到調(diào)節(jié)脂代謝的作用，進(jìn)而減少CKD行MHD患者動(dòng)脈粥樣硬化形成，降低心腦血管意外發(fā)生率[16-17]。

CKD患者機(jī)體長(zhǎng)期伴微炎癥狀態(tài)，可能是尿毒癥毒素、免疫復(fù)合物、微生物等蓄積體內(nèi)后共同作用的結(jié)果，但機(jī)體一般無(wú)明顯炎性表現(xiàn)癥狀，僅在炎癥指標(biāo)中有所體現(xiàn)，具有持續(xù)性和隱匿性，但長(zhǎng)期的微炎癥狀態(tài)會(huì)促進(jìn)CKD病情進(jìn)展和影響預(yù)后[18-19]。羅沙司他通過(guò)增加HIF通路的活性，可使巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)減少，從而使炎癥標(biāo)志物的表達(dá)得到抑制，起到一定抗炎的作用[20]。本研究中，治療12周，觀察組各項(xiàng)炎癥指標(biāo)均低于治療前和對(duì)照組，提示羅沙司他在糾正貧血的同時(shí)，可有助減輕機(jī)體微炎癥狀態(tài)。

本研究中，治療期間，觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率明顯比對(duì)照組低，有效地降低嚴(yán)重心血管事件、高鉀血癥、嚴(yán)重感染等不良事件發(fā)生，安全性較好。另外，羅沙司他是以口服的方式，相比常規(guī)EPO皮下注射，患者更易接受，給治療腎性貧血提供了新的選擇。

綜上所述，羅沙司他用于糾正MHD腎性貧血的效果明顯，優(yōu)于常規(guī)人促紅素注射液治療，耐受性好，可明顯改善貧血狀態(tài)及鐵、脂代謝，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)。

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（收稿日期：2022-11-24） （本文編輯：何玉勤）