楊珊 王愷 彭斌 劉念 莊健 吳建偉

【摘要】 目的：觀察黃連溫膽湯加減聯合經顱磁刺激（TMS）治療對廣泛性焦慮癥（GAD）伴失眠患者漢密爾頓焦慮量表（HAMA）、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）、匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）評分及血清神經遞質[5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）及γ-氨基丁酸（GABA）]的影響。方法：選取2020年9月-2022年3月上饒市人民醫院收治的GAD伴失眠患者64例，以隨機數字表法將患者分成聯合組與對照組，各32例。對照組給予TMS治療，聯合組在對照組基礎上予以黃連溫膽湯加減治療。比較兩組臨床療效，治療前后臨床癥候評分、HAMA、HAMD、PSQI評分及血清神經遞質水平。結果：聯合組總有效率為90.63%，顯著高于對照組的68.75%（P<0.05）；治療后，聯合組心悸失眠、神疲乏力、頭暈目眩及少氣懶言評分均顯著低于對照組（P<0.05）；治療后，聯合組HAMA、HAMD、PSQI評分及血清NE水平均顯著低于對照組，5-HT與GABA水平均顯著高于對照組（P<0.05）。結論：黃連溫膽湯加減聯合TMS治療GAD伴失眠患者的臨床效果確切，可有效緩解相關臨床癥狀，同時能有效改善患者的焦慮、抑郁心理狀態與血清神經遞質水平，并有助于睡眠質量的提高。

【關鍵詞】 廣泛性焦慮癥 失眠 黃連溫膽湯 經顱磁刺激 抑郁 睡眠質量 神經遞質

[Abstract] Objective： To observe the effects of modified Huanglian Wendan Decoction combined with transcranial magnetic stimulation （TMS） on Hamilton anxiety scale （HAMA）， Hamilton depression scale （HAMD）， Pittsburgh sleep quality index （PSQI） scores and serum neurotransmitter [5-hydroxytryptamine （5-HT）， norepinephrine （NE）， gamma-aminobutyric acid （GABA）] in patients with generalized anxiety disorder （GAD） and insomnia. Method： A total of 64 patients with GAD and insomnia who were admitted to Shangrao People's Hospital from September 2020 to March 2022 were selected and divided into a combination group and a control group according to the random number table method， 32 cases in each group. The control group was treated with TMS， and the combination group was treated with modified Huanglian Wendan Decoction on the basis of the control group. The clinical efficacy， clinical syndromes scores， HAMA， HAMD， PSQI scores and serum neurotransmitter levels before and after treatment were compared between the two groups. Result： The total effective rate of the combination group was 90.63%， which was significantly higher than 68.75% of the control group （P<0.05）. After treatment， the scores of palpitation and insomnia， mental fatigue， dizziness and lack of breath and laziness in the combination group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. After treatment， HAMA， HAMD， PSQI scores and serum NE level in the combination group were significantly lower than those in the control group， while the levels of 5-HT and GABA were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. Conclusion： Modified Huanglian Wendan Decoction combined with TMS has a definite clinical effect in the treatment of patients with GAD and insomnia， which can effectively relieve related clinical symptoms， at the same time， it can effectively improve patients' anxiety and depression psychological state and serum neurotransmitter level， and help to improve sleep quality.

[Key words] GAD Insomnia Huanglian Wendan Decoction TMS Depression Sleep quality Neurotransmitter

First-author's address： Shangrao People's Hospital， Jiangxi Province， Shangrao 334000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.14.016

廣泛性焦慮癥（generalized anxiety disorder，GAD）是臨床上較為常見的一種慢性焦慮障礙疾病，患者主要表現為長期且持續的緊張不安，同時伴有不同程度的過度警覺及自主神經異常興奮[1-2]。GAD的致病因素較多，大多是由于患者對某些事物產生過度的期待與擔心所致，會導致患者軀體狀態出現部分異常，例如肌肉過分緊張、出汗、心慌等[3-4]。GAD患者伴失眠癥狀的發生率較高，既往研究表明該病的發病率為2%～4%，且男性的患病率略高于女性[5]。GAD伴失眠患者具有入睡時間長、入睡困難及睡眠質量較差等特點，會加重患者焦慮抑郁等癥狀的程度，產生的惡性循環會使得患者正常生活及身心健康受到進一步影響[6]。目前臨床上治療GAD伴失眠患者的方法較多，主要有使用鎮靜催眠藥物、針灸及中藥等，但療效差異較大，且患者容易反復發作，治愈較難[7-8]。本研究旨在探究黃連溫膽湯加減聯合經顱磁刺激（TMS）治療GAD伴失眠患者的臨床效果，以期為該病的臨床治療提供依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年9月-2022年3月上饒市人民醫院收治的GAD伴失眠患者64例。（1）診斷標準：滿足相關中西醫診斷要求[9-10]，中醫診斷為氣血兩虛證，主癥為易醒多夢、心悸失眠，次癥為神疲乏力、懶言少氣、頭暈目眩，舌苔薄白，脈沉細。（2）納入標準：①與上述診斷標準相符；②年齡20～62歲；③依從性較好。（3）排除標準：①伴有精神分裂癥等其他精神疾病；②近期接受過其他藥物治療；③伴有心、肝、腎等重要器官功能異常；④對黃連溫膽湯加減的成分過敏。以隨機數字表法將患者分成聯合組與對照組，各32例。研究經醫院醫學倫理委員會批準。患者對本次研究方案充分了解后簽署相關同意書。

1.2 方法

1.2.1 對照組 給予對照組患者TMS治療。具體如下：采用TMS治療儀在患者右側的前額背外側區域實施一定刺激，刺激頻率為1 Hz，刺激強度為運動閾值的80%，時間10 s，每次間隔5 s，1次/d，20 min/次，持續治療1個月。

1.2.2 聯合組 在對照組基礎上，予以黃連溫膽湯加減進行聯合治療。藥方組成：黃連、甘草各6 g，陳皮、法半夏、竹茹、郁金、枳實各10 g，茯神、炒棗仁、夜交藤各25 g。用水煎服，1劑/d，300 mL分早晚2次餐后口服，持續治療1個月。

1.3 觀察指標及判定標準 （1）評估臨床療效。根據治療后患者的病情改善程度，將臨床療效分為，痊愈：患者睡眠時間恢復正常，睡眠較深沉，睡醒后精力較好，同時焦慮等情緒完全消失；改善：患者睡眠情況有所改善，但睡眠時間低于6 h，睡醒后精力一般，日間活動功能有所影響，同時焦慮等情緒有所減輕；無效：患者睡眠情況及焦慮等情緒無明顯改善，甚至加重。總有效=痊愈+改善。（2）觀察治療前后臨床癥候評分。包括心悸失眠、神疲乏力、頭暈目眩及少氣懶言，各項評分范圍為0～3分，評分與癥狀嚴重程度呈正相關。（3）觀察治療前后漢密爾頓焦慮量表（HAMA）、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）及匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）評分。其中HAMA總評分范圍為0～56分，7分≤總分<14分為可能存在焦慮，14分≤總分<21分為肯定存在焦慮，21分≤總分<29分為焦慮明顯，總分≥29分為嚴重焦慮[11]；HAMD采用17項版本，總分>7分為輕度抑郁，總分>17分為中度抑郁，總分>24分為重度抑郁[12]；PSQI總評分范圍為0～21分，0～7分為正常睡眠，7分以上為睡眠障礙，且分值與睡眠質量呈負相關[13]。（4）觀察治療前后血清神經遞質水平。治療前后對兩組患者取空腹靜脈血6 mL，將血樣置于抗凝管中，保存在4 ℃環境下。檢測前對血液樣品進行離心以分離血液中的血清，轉速設為3 000 r/min。采用酶聯免疫吸附法檢測5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT），去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）及γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）水平。

1.4 統計學處理 選擇SPSS 18.0軟件對數據進行分析。計數資料用率（%）表示，采用字2檢驗；計量資料用（x±s）表示，組間對比采用獨立樣本t檢驗，組內對比采用配對t檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組男15例，女17例；年齡20～61歲，平均（48.33±7.01）歲；病程1～5年，平均（2.26±0.87）年；合并高血壓8例，糖尿病10例；聯合組男16例，女16例；年齡20～62歲，平均（49.04±6.97）歲；病程1～5年，平均（2.39±0.84）年；合并高血壓9例，糖尿病9例。對照組和聯合組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 聯合組總有效率為90.63%，顯著高于對照組的68.75%（字2=4.730，P=0.030），見表1。

2.3 兩組臨床癥候評分比較 治療前兩組各臨床癥候評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。經過治療后，兩組心悸失眠、神疲乏力、頭暈目眩及少氣懶言評分均顯著降低，且聯合組各臨床癥候評分均顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組HAMA、HAMD、PSQI評分比較 治療前兩組HAMA、HAMD、PSQI評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；經過治療后，兩組HAMA、HAMD、PSQI評分均降低，且聯合組以上評分均顯著低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組血清神經遞質水平比較 治療前兩組5-HT、NE及GABA水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；經過治療后，兩組5-HT與GABA水平上升，NE水平下降，且聯合組5-HT與GABA水平顯著高于對照組，NE水平顯著低于對照組（P<0.05）。見表4。

3 討論

近年來由于人們生活節奏變快，GAD的患病人數逐年增加，同時GAD伴失眠患者的占比也隨之增多，GAD與失眠癥狀會相互影響，如此反復最終形成惡性循環[14]。目前關于GAD伴失眠的詳細致病機制尚未完全明晰，但既往研究結果顯示其與患者中樞神經系統內神經遞質紊亂有一定的相關性[15]。隨著醫學技術的不斷進步，使用TMS等物理療法治療GAD伴失眠患者增多，TMS屬于一種非侵入性技術，具有安全、無創等諸多優點，在治療過程中通過儀器產生磁信號對患者大腦神經產生一定的刺激作用，從而使得患者的大腦皮質產生興奮或抑制[16]。相關研究表明，其與針刺、中藥等聯合使用時，療效較佳[17]。GAD伴失眠在中醫屬于“不寐”“不得眠”等范疇，常因飲食不調、脾胃不和、心火亢盛所致。患者由于胃氣失和從而內生痰濕，膽氣不暢，長期憂心、心神不安導致失眠，因此應予以內服外治相結合[18]。

本研究結果顯示，經過治療后聯合組總有效率為90.63%，顯著高于對照組的68.75%（P<0.05），且聯合組心悸失眠、神疲乏力、頭暈目眩及少氣懶言評分均顯著低于對照組（P<0.05），提示黃連溫膽湯加減聯合TMS治療GAD伴失眠患者的臨床效果確切，可有效緩解相關臨床癥狀。主要原因在于黃連溫膽湯方加減中含有的黃連具有清熱解毒、消除痰熱之效，陳皮、法半夏有燥濕化痰之效，郁金具有活血祛瘀、清熱解郁之效，茯神、炒棗仁及夜交藤能安神凝心，甘草具有安神鎮靜之效，全方合用，可達到疏肝理氣、清心安神的效果。經過治療后，兩組HAMA、HAMD、PSQI評分均降低，且聯合組以上評分均顯著低于對照組（P<0.05），說明黃連溫膽湯加減聯合TMS治療能有效改善GAD伴失眠患者的焦慮抑郁心理狀態，并提高患者的睡眠質量，這與孫霞等[19]的研究結果具有一致性。主要是因為黃連溫膽湯加減能夠通過調節患者腦部及機體的內環境，進而改善患者的焦慮抑郁等情緒及睡眠質量，同時TMS作為主要治療方式，兩者聯用可發揮協同增效之功。另外經過治療后，兩組5-HT與GABA水平上升，NE水平下降，且聯合組5-HT與GABA水平均顯著高于對照組，NE水平顯著低于對照組（P<0.05），說明黃連溫膽湯加減聯合TMS治療能有效改善GAD伴失眠患者的血清神經遞質水平。5-HT可直接作用于突觸后膜上的部分受體，從而在GAD及失眠的發病過程中起到關鍵作用；NE能夠通過與受體結合增加患者大腦皮層的覺醒程度，其水平與患者失眠嚴重程度成正相關；GABA則是中樞神經系統中的一種具有抑制性的氨基酸，其水平能直接反映患者大腦穩定的程度[20]。研究組使用的黃連溫膽湯加減能夠在一定程度上促進患者神經遞質與細胞因子的合成，同時能夠促進大腦皮層的穩定，改善患者失眠等相關癥狀，因此表現為研究組患者的血清神經遞質水平得到了更為有效的改善。雖然本研究已證實黃連溫膽湯加減聯合TMS治療GAD伴失眠能取得積極效果，但由于樣本量較少且未對患者進行遠期隨訪，因此今后的研究可進一步擴大樣本量對其聯合療效及遠期療效進行驗證與探究。

綜上所述，黃連溫膽湯加減聯合TMS治療GAD伴失眠患者的臨床效果確切，可有效緩解相關臨床癥狀，同時能有效改善患者的焦慮抑郁心理狀態與血清神經遞質水平，并有助于睡眠質量的提高，值得推薦。

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（收稿日期：2022-11-29） （本文編輯：陳韻）