基于數據挖掘的中醫藥治療腦小血管病用藥規律研究

牟 雷,龔勝蘭,馬華萍,吳 彬,李紅培,范雅雯,韓振蘊

腦小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)是一種嚴重危害健康的神經系統疾病,25%的腦卒中及45%的癡呆是由腦小血管病引起的。我國小動脈閉塞所致的腦小血管病約占缺血性腦卒中病因的30%[1],主要臨床表現為有/無癥狀性腦卒中(深部小梗死、腦出血)以及認知、運動、情感和二便障礙等癥狀。目前,西醫對腦小血管病的發病機制尚不明確,認為與慢性缺血、內皮損傷、微循環障礙以及炎癥反應有關[2],對腦小血管病也無特異性治療措施。

中醫典籍中并無腦小血管病病名的記載,根據該病的臨床癥狀和特點可將其歸于“眩暈”“中風”及“癡呆”等病范疇,本病為虛實夾雜,虛為髓海失養和氣血津液不足,實則風、痰、瘀犯清竅,病位在腦竅,涉及心、腎、肝、脾等臟。目前,關于中醫藥治療腦小血管病的研究逐年增多,中醫辨證治療此病具有療效明顯、安全性高、副作用少等優勢[3-4],但對其治療腦小血管病的方藥特點研究較少。數據挖掘可通過算法從大量數據中搜索出其潛在的聯系,探索中醫藥治療的本質規律[5]。故本研究應用數據挖掘技術,可以對中醫藥治療腦小血管病的方劑進行分析及總結,剖析其用藥規律,為中醫臨床治療此病提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源 以中國知網(CNKI)、萬方(WanFang)、維普(VIP)為數據來源進行檢索,參考相關文獻檢索策略[4],以“腦小血管病OR腦小血管疾病OR腦小血管病變OR腦微小血管病變”AND“中醫OR中西醫OR中藥OR中成藥OR中草藥OR中醫藥”為主題詞或關鍵詞檢索臨床研究文獻,包括期刊論文、學位論文等,檢索建庫至2022年3月20日發表的中文文獻。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①中醫藥或中西醫結合治療腦小血管病的臨床研究文獻;②中醫藥治療腦小血管病的專家經驗介紹、醫案;③中藥劑型包括湯劑、丸劑、散劑、丹劑、膏劑;④方劑有詳細的藥物組成、主治、劑量。

1.2.2 排除標準 ①臨床診斷、治療效果不明確的文獻;②基礎研究、理論探討、綜述等;③單味中藥、中藥注射劑等;④相同復方發表的多篇文獻,僅保留1篇。

1.3 文獻篩選 由2位研究者獨立進行文獻篩選,通過閱讀文獻題目、摘要,按照納入與排除標準初步篩選文獻,排除不相關的文獻;若不能確定,則通過閱讀全文排除,若意見不一致,則請第3名研究者評判。

1.4 數據處理 藥物名稱依據2020版《中華人民共和國藥典》[6]和《中華本草》[7]記載的中藥進行規范化處理,如“山萸肉”統一為“山茱萸”,“益智仁”統一為“益智”,“全蟲”統一為“全蝎”等。將藥物名稱規范處理后的處方錄入Excel 2019軟件中,建立數據庫,為保證數據的準確性,由兩名研究者分別進行數據的錄入,并由第3方進行檢查核對。

1.5 數據分析 利用Excel 2019對納入藥物性味歸經、功效分類等進行頻數分析;使用IBM SPSS Modeler 18.0的Apriori算法對高頻藥物進行關聯分析;應用SPSS Statistics 26.0對高頻藥物進行系統聚類,選用Pearson相關系數,總結治療腦小血管病的組方用藥規律。

2 結 果

2.1 文獻的基本情況 檢索到中醫藥治療腦小血管病的文獻765篇,將文獻導入Note Express軟件進行篩選,去除重復文獻后剩余140篇,最終納入符合標準的文獻59篇,剔除重復用方后共獲得56首方。

2.2 用藥頻次分析 共涉及128味中藥,用藥總頻次531次。按照藥物使用頻次從高到低排序,使用頻次≥10次的藥物有16味,分別是川芎27次,地龍21次,黃芪20次,當歸19次,石菖蒲17次,丹參16次,熟地黃15次,益智14次,赤芍13次,遠志13次,山茱萸12次,紅花12次,全蝎11次,天麻11次,甘草11次,茯苓10次。詳見圖1。

圖1 用藥頻次分布

2.3 中藥四氣、五味頻次 對納入方劑中所使用藥物的四氣、五味進行歸納統計。藥性總頻次531次,包括溫、平、寒、涼、熱。其中,溫性藥物最多,使用頻次為247次,占總頻次的46.52%;寒性藥物使用次之,使用頻次為138次,占總頻次的25.99%;平性藥物使用頻次為126次,占總頻次的23.73%;涼性藥物使用16次,占總頻次的3.01%;熱性藥物使用1次,占總頻次的0.19%。詳見圖2。藥味總頻次828次,包括辛味、苦味、甘味、酸味、澀味、咸味、淡味。其中,甘味藥物最多,使用頻次250次,占總頻次的30.19%;辛味藥次之,使用頻次223次,占總頻次的26.93%;苦味藥218次,占總頻次的26.33%;咸味藥60次,占總頻次的7.25%;酸味藥36次,占總頻次的4.35%;澀味藥22次,占總頻次的2.66%;淡味藥19次,占總頻次的2.29%。詳見圖3。

圖2 中藥四氣頻次分布圖

圖3 中藥五味頻次分布圖

2.4 中藥臟腑歸經頻次 藥物歸經總頻次1 300次。其中,歸肝經的藥物最多,使用頻次為327次,占總頻次的25.15%;歸脾經的藥物次之,使用頻次為196次,占總頻次的15.08%;歸心經、腎經的藥物各使用181次,各占總頻次的13.92%;歸肺經的藥物使用158次,占總頻次的12.15%;歸胃經的藥物使用96次,占總頻次的7.38%;歸膽經、大腸經、心包經、膀胱經、三焦經、小腸經的藥物共使用161次,占總頻次的12.38%。詳見圖4。

圖4 中藥臟腑歸經頻次分布圖

2.5 中藥功效頻次 以《中國藥典》及《中藥學》為依據,對128味中藥進行藥物功效分類,使用頻次最高的是補虛藥,共158次(29.76%),其次為活血化瘀藥101次(19.02%),平肝息風藥61次(11.49%),清熱藥36次(6.78%),開竅藥24次(4.52%)。詳見圖5。

圖5 中藥功效頻次分布圖

2.6 高頻藥物關聯規則分析 本研究設置最小支持度≥20%,最小置信度≥50%,提升度>1,關聯規則表示為“前項→后項”,按支持度、置信度、提升度的關鍵詞順序對結果進行降序排序。提取出中藥藥對關聯規律20條以及3味中藥藥組關聯規則13條,支持度最高的規則分別為“川芎→黃芪”和“黃芪+地龍→川芎”,提示核心藥物組合以益氣活血通絡為主。詳見表1、表2。運用SPSS Modeler 18.0軟件提供的“網絡圖”功能繪制中藥整體關聯規則可視化網絡圖,通過粗線、細線和虛線標示藥物之間鏈接的強弱程度,其中,線段越粗表示關系越密切,即兩種中藥聯用的可能性越大,通過對支持度的不斷提升,可更加清晰地展現常用藥物之間的關聯強弱度。詳見圖6。

表1 中醫藥治療腦小血管病的二項關聯規則

表2 中醫藥治療腦小血管病的三項關聯規則

圖6 中醫藥治療腦小血管病的關聯規則網絡圖

2.7 高頻藥物聚類分析 將頻次排名前33位(頻次≥5次)的中藥數據導入SPSS 26.0中,采用Pearson相關系數和組間連接的方法進行分析。可將藥物大致分為7類。C1:紅花、桃仁、赤芍、水蛭、當歸;C2:黃精、枸杞子、三七、川芎、黃芪、葛根;C3:全蝎、蜈蚣、僵蠶;C4:天麻、桑寄生、牛膝、何首烏;C5:熟地黃、山藥、山茱萸、茯苓;C6:甘草、陳皮、丹參、郁金、膽南星;C7:益智、遠志、石菖蒲、地龍、肉蓯蓉、黨參。詳見圖7。

圖7 中醫藥治療腦小血管病的聚類分析樹狀圖

3 討 論

《靈樞》言:“髓海不足,則腦轉耳鳴,脛酸眩冒,目無所見,懈怠安臥……若腎精虧虛,無以化髓充腦,則腦轉耳鳴、善忘遲滯、呆鈍愚笨”。《傷寒論》記載:“其人善忘者,必有蓄血”。《血證論》記載:“血積既久,亦能化為痰水”。由此可以看出腦小血管病的病因病機為脾腎氣虛,痰瘀阻絡[8],致使腦髓失養,腦絡血澀不暢,治法以補腎健脾、活血化痰通絡為主[9]。

本研究共納入59篇文獻,收集 56首處方,涉及中藥128味,用藥頻次在10次及以上的藥物共有16味,功效以補虛、活血通絡為主,符合本病多發于中老年人元氣衰減、五臟不榮、髓海空虛、腦絡不暢的特點。藥物使用頻次排前5位的為川芎、地龍、黃芪、當歸、石菖蒲,其中,川芎使用頻率最高,達27次。《本草匯言》云:川芎乃“中開郁結,血中氣藥”,現代藥理研究顯示,川芎具有抗氧化、抗炎、改善微循環、改善認知功能障礙的作用[10-11]。當歸補血活血,與黃芪配伍為當歸補血湯,益氣補血,能通過提高抗氧化酶活性和促進膽堿能神經遞質的釋放,改善大鼠學習記憶能力從而治療血管性癡呆[12];與川芎相配為芎歸湯,理氣活血、化痰止痛,能保護血管內皮功能,緩解腦缺血后大鼠行為障礙,促進神經功能恢復[13]。石菖蒲芳香開竅、醒腦益智,研究表明,其能減輕腦梗死大鼠認知功能障礙,抑制神經細胞凋亡,從而保護腦組織功能[14]。中醫藥治療腦小血管病藥物四氣以溫、平者占其大半,腦小血管病病人的中醫體質以瘀血質、痰濕質為主[15],溫能助陽氣,可活血化痰;五味以甘、辛味居多,甘能補、能和、能緩,補益氣血,治本為主;辛能散、能行,活血化瘀,治標為要。

關聯規則分析顯示 “川芎→黃芪”和“黃芪+地龍→川芎”為核心藥物組合,川芎與其他藥物關聯性最強,是治療腦小血管病的最核心藥物。川芎辛溫,活血行氣;黃芪甘溫,大補元氣,兩藥配伍,氣血兼顧,共奏益氣活血之功,黃芪與川芎有效成分能通過調整氧化應激減輕乳鼠海馬神經元細胞損傷[16],保護腦微血管內皮細胞[17]。地龍通經絡活,具有推陳出新、改善循環之功,藥理研究表明其具有降壓、溶栓、抗凝、改善微循環、保護神經的作用,黃精地龍提取液可以觸發M1受體后效應,提高中樞乙酰膽堿含量,改善老年癡呆大鼠的學習記憶能力[18]。

根據聚類分析結果可知藥物的功效主治與本病的病因病機密切相關。聚類C1是紅花、桃仁、赤芍、水蛭、當歸,紅花和赤芍為活血化瘀類中成藥治療心腦血管病的核心藥物組方[19],桃仁活血祛瘀,水蛭破血逐瘀。C2是黃精、枸杞子、三七、川芎、黃芪、葛根,黃精、枸杞子補腎填精、滋陰養血,三七活血止血,葛根素可以降壓、保護神經、防治老年癡呆癥[20]。C3是全蝎、蜈蚣、僵蠶,蟲類藥物通達經絡,破血逐瘀,具有擴血管、抗栓溶栓、抑制血小板聚集作用。C4是天麻、桑寄生、牛膝、何首烏,天麻平抑肝陽、息風通絡,桑寄生、牛膝、何首烏補益肝腎。C5是熟地黃、山藥、山茱萸、茯苓,滋陰補腎。C6是甘草、陳皮、丹參、郁金、膽南星,陳皮、膽南星化痰,郁金解郁,丹參可抗動脈粥樣硬化、抗高血脂、抗炎、抗氧化等[21]。C7是益智、遠志、石菖蒲、地龍、肉蓯蓉、黨參,益智、肉蓯蓉補肝益腎,遠志化痰開竅,黨參補氣健脾。

本研究基于數據挖掘技術,對中文數據庫收錄的治療腦小血管病的處方進行分析,為中醫臨床治療腦小血管病遣方用藥提供參考,但本研究采取的檢索策略納入的數據偏少,存在因納入文獻數量不足而影響研究結果的可能,因此,本研究所得結論有待進一步深入研究和臨床驗證。

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