冠心香丹片治療微血管心絞痛臨床療效及其對血管內(nèi)皮功能的影響

黃佳雯,侯小倩,王南丁,杜泓森,馬 振

在臨床工作中發(fā)現(xiàn)有部分病人存在心肌缺血的表現(xiàn),但完善冠狀動脈造影后卻未發(fā)現(xiàn)血管阻塞性病變,研究認(rèn)為,這類病癥主要是由于冠狀動脈微循環(huán)障礙引起的心肌缺血,稱為微血管心絞痛(microvascular angina,MA)[1],目前該疾病的診斷及治療仍是臨床難題之一。從20世紀(jì)70年代學(xué)者提出X綜合征的概念,到2013年歐洲心臟病學(xué)會正式命名為微血管心絞痛[2],關(guān)于該病的發(fā)病機(jī)制仍尚未完全明確,可能與精神心理因素、女性雌激素缺乏、脂質(zhì)代謝紊亂、胰島素抵抗等有關(guān)[3-4]。目前研究認(rèn)為冠狀動脈微循環(huán)障礙、血管內(nèi)皮功能障礙或微血管痙攣、炎癥反應(yīng)是該疾病的重要病理基礎(chǔ)[5]。臨床治療微血管心絞痛尚無標(biāo)準(zhǔn)診療方案及相關(guān)指南推薦,多數(shù)病人給予冠心病二級預(yù)防藥物治療,包括β受體阻滯劑、鈣通道拮抗劑、硝酸酯類藥物,另外給予他汀類藥物抗動脈硬化、抗炎癥反應(yīng),血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)類藥物改善內(nèi)皮功能,但療效有限。有臨床研究數(shù)據(jù)顯示傳統(tǒng)抗心絞痛治療僅對50%的微血管心絞痛病人有效[6-7]。臨床治療微血管心絞痛病人的常用藥物尼可地爾,既具有硝酸酯類作用,兼有鉀離子通道激動特性,可擴(kuò)張冠狀動脈血管,抑制冠狀動脈痙攣,增加心肌供氧和冠狀動脈血流儲備能力,目前關(guān)于其治療微血管心絞痛病人臨床研究較多,效果較為肯定[8]。但長期口服常出現(xiàn)頭痛、頭暈、耳鳴、失眠、口腔潰瘍,還易引起過敏、心血管系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)等不良反應(yīng),臨床應(yīng)用存在一定局限性。近年來,臨床研究證實(shí),中醫(yī)藥可通過改善血管內(nèi)皮功能,防治微血管心絞痛[9]。因此,本研究觀察冠心香丹片聯(lián)合常規(guī)西藥治療微血管心絞病人的臨床療效及對血管內(nèi)皮功能的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2019年8月—2020年12月收治的符合診斷及排除標(biāo)準(zhǔn)的微血管心絞痛病人90例,隨機(jī)分為對照組(45例)和研究組(45例)。對照組,男16例,女29例;年齡40～63(51.6±5.4)歲;吸煙10例,高血壓26例,2型糖尿病(T2DM)10例。研究組,男13例,女32例;年齡43～68(52.2±5.3)歲;吸煙9例,高血壓25例,T2DM 12例。兩組性別、年齡及冠心病高危因素(吸煙、高血壓病、T2DM)等一般資料比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究已通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn),入組病人在自愿前提下參與,并簽署知情同意書。

1.2 診斷及排除診斷 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2018年冠狀動脈血管運(yùn)動障礙囯際研究組對微血管心絞痛的定義,①心肌缺血的癥狀:勞力誘發(fā)的典型心絞痛或靜息心絞痛;②心肌缺血的客觀指標(biāo):心絞痛發(fā)作時心電圖ST段壓低≥0.1 mV,運(yùn)動平板試驗(yàn)出現(xiàn)胸悶、胸痛等主觀心絞痛癥狀和(或)心電圖缺血改變,伴有短暫可逆的異常心肌灌注和室壁運(yùn)動;③應(yīng)用冠狀動脈CT血管造影(CTA)或冠狀動脈造影評估冠狀動脈血管狹窄情況,提示沒有阻塞性冠狀動脈血管病變,冠狀動脈造影正常或狹窄<50%或血流儲備分?jǐn)?shù)>0.8[10]。

排除標(biāo)準(zhǔn):①心臟神經(jīng)官能癥、心肌病、心包炎、心臟瓣膜病、心功能不全[射血分?jǐn)?shù)(EF)<50%]、糖尿病性心臟病、高血壓性心臟病等其他心血管疾病病人;②胃食管反流、頸椎病、肋間神經(jīng)、胸膜引起的疼痛;③惡性腫瘤、感染性疾病、自身免疫性疾病病人;④有肝、腎、血液系統(tǒng)、精神類等嚴(yán)重原發(fā)疾病病人;⑤妊娠或哺乳期女性及易過敏、依從性差者。

1.3 治療方法 兩組病人均給予他汀類、硝酸酯類藥物口服及針對心血管疾病危險因素進(jìn)行常規(guī)西藥治療。研究組在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上給予冠心香丹片(西安市中醫(yī)醫(yī)院院內(nèi)制劑,由太子參、丹參、檀香、延胡索等組成,批準(zhǔn)文號:陜藥管制字2001第1650號)口服,每次4片,每日3次,兩組均治療12周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 心肌耗氧指標(biāo) 在安靜狀態(tài)下08:00測定收縮壓及心率,收縮壓心率比值(PRQ)、心率收縮壓乘積(RPP)可間接反映心肌耗氧情況及冠狀動脈血流儲備能力。PRQ=收縮壓÷心率,RPP=收縮壓×心率。

1.4.2 心電圖運(yùn)動平板試驗(yàn)指標(biāo) 記錄運(yùn)動平板試驗(yàn)ST段壓低總時間、ST段壓低最大幅度,另外記錄在此過程中出現(xiàn)嚴(yán)重心律失常、心絞痛、運(yùn)動終止例數(shù)。當(dāng)病人出現(xiàn)嚴(yán)重心絞痛癥狀、嚴(yán)重心律失常、低血壓休克、暈厥或病人強(qiáng)烈要求等情況下可停止該試驗(yàn)。該指標(biāo)可間接反映冠狀動脈微循環(huán)血管內(nèi)皮功能及冠狀動脈儲備能力的改善情況[11-12]。

1.4.3 血清炎性指標(biāo) 采集兩組病人治療前后清晨空腹血液標(biāo)本,檢測超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)及脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)。

1.4.4 血清血管內(nèi)皮功能指標(biāo) 采集兩組病人治療前后清晨空腹靜脈血5 mL,用抗凝管收集標(biāo)本,經(jīng)高速冷凍離心后獲得血清,采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA)法測定血清內(nèi)皮素-1(ET-1)濃度,采用硝酸還原酶法測定血清一氧化氮(NO)濃度。

1.4.5 西雅圖心絞痛量表(SAQ)評分 SAQ包括19項(xiàng)問題,分為軀體活動受限程度、心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)、心絞痛發(fā)作情況、治療滿意度、疾病的認(rèn)識5個維度[11]。總分100分,得分越高,提示機(jī)體功能狀態(tài)及生活質(zhì)量越好。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后SAQ評分比較 與治療前比較,治療后兩組SAQ評分均明顯提高(P<0.05)。治療后,與對照組相比,研究組SAQ評分提高更明顯(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后SAQ評分比較(±s) 單位:分

2.2 兩組治療前后心肌耗氧情況比較 治療后兩組心肌耗氧指標(biāo)PRQ、RPP均較治療前明顯改善,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與對照組相比,治療后研究組心肌耗氧指標(biāo)PRQ、RPP改善更明顯,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后心肌耗氧指標(biāo)比較(±s)

2.3 兩組心電圖平板運(yùn)動試驗(yàn)結(jié)果比較 與治療前比較,治療后兩組運(yùn)動平板試驗(yàn)中ST段壓低總時間、ST段壓低最大幅度、運(yùn)動過程中心絞痛及心律失常、終止運(yùn)動平板試驗(yàn)率均明顯降低,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與對照組相比,治療后研究組ST段壓低總時間及ST段壓低最大幅度降低更明顯,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后運(yùn)動平板試驗(yàn)結(jié)果比較(±s)

2.4 兩組治療前后炎性反應(yīng)、血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 與治療前比較,兩組治療后hs-CRP、Lp-PLA2、ET-1水平明顯降低,NO水平明顯升高,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與對照組比較,研究組治療后hs-CRP、Lp-PLA2、ET-1及NO改善更明顯,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較(±s)

2.5 安全性評價 治療后兩組血壓、心率、肝腎功能指標(biāo)比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

隨著冠狀動脈造影技術(shù)的發(fā)展及普及,微血管心絞痛病人診斷率不斷增加,臨床工作中發(fā)現(xiàn)此類疾病女性病人較多,可能與雌激素缺乏密切相關(guān)[13],病人癥狀表現(xiàn)多樣化,常規(guī)藥物治療效果有限,且部分病人常伴有焦慮、抑郁等精神疾病,容易被忽略,如不關(guān)注及治療有可能發(fā)生嚴(yán)重心血管不良事件,因此,仍需進(jìn)一步深入開展關(guān)于微血管心絞痛的基礎(chǔ)及臨床研究。

冠狀動脈微循環(huán)是由直徑<200 μm的冠狀動脈微血管及其側(cè)支血管組成,而冠狀動脈造影檢測不到微循環(huán)血流情況。冠狀動脈微循環(huán)功能結(jié)構(gòu)發(fā)生異常,會引起微循環(huán)阻力增加,冠狀動脈血流儲備降低,導(dǎo)致心肌供氧供血不足[14-16]。PRQ、RPP是目前評價心肌耗氧情況、冠狀動脈血流儲備能力的重要指標(biāo),此類指標(biāo)增高則表示心肌氧耗增加,冠狀動脈血流儲備能力降低[17]。另外,研究表明,炎癥反應(yīng)可引起血管內(nèi)皮損傷,出現(xiàn)微血管內(nèi)皮功能異常,進(jìn)而導(dǎo)致血管內(nèi)皮舒縮功能異常,造成冠狀動脈微循環(huán)障礙[18]。hs-CRP、Lp-PLA2 是反映機(jī)體炎性反應(yīng)的指標(biāo),hs-CRP能夠誘發(fā)血管痙攣和組織缺氧,還能誘發(fā)白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎性細(xì)胞因子釋放,加重炎癥反應(yīng)[19]。Lp-PLA2是心腦血管疾病發(fā)病的獨(dú)立預(yù)測因素,由血管內(nèi)膜中肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞分泌,能夠誘發(fā)血管內(nèi)皮損傷,激活血小板,加重血管微循環(huán)障礙[20]。ET-1、NO是反映血管內(nèi)皮功能的常用指標(biāo),ET-1具有收縮血管作用,抑制前列環(huán)素的合成與釋放,引起微循環(huán)障礙;NO為內(nèi)皮釋放的舒血管物質(zhì),可抑制血小板黏附,改善內(nèi)皮功能[21]。

中醫(yī)學(xué)并無微血管心絞痛的專有疾病名稱,有學(xué)者建議將其歸為中醫(yī)“絡(luò)病”范疇,提出本病的病位在絡(luò)脈,病機(jī)為絡(luò)脈損傷,當(dāng)氣血虧虛或痰濕瘀滯,心絡(luò)不充,失于濡養(yǎng),瘀血搏結(jié)于內(nèi),心絡(luò)閉阻不通,不通則痛發(fā)生胸痹心痛之癥,治療當(dāng)采用活血通絡(luò)法[22-23]。微血管心絞痛在病因、病機(jī)方面有著全面的認(rèn)識,為中醫(yī)藥治療微血管心絞痛提供了理論基礎(chǔ)。

本研究選用我院的院內(nèi)制劑冠心香丹片,該藥由張素清教授團(tuán)隊(duì)經(jīng)多年臨床經(jīng)驗(yàn)研制而成,主要成分包括太子參、檀香、丹參、延胡索等,方中君藥為太子參,具有補(bǔ)益心脾的功效,配伍祛痰化濁、活血通脈的丹參、檀香、瓜蔞;另外佐以行氣止痛、養(yǎng)血活血的延胡索、枳殼、雞血藤等,諸藥配伍具有化瘀、通絡(luò)、理氣、行滯、開胸之功效[24]。前期已對冠心香丹片進(jìn)行了大量動物及臨床研究,已在我院臨床應(yīng)用近20年,證實(shí)冠心香丹片可明顯改善不穩(wěn)定型心絞痛病人癥狀,降低血脂,并可使頸部不穩(wěn)定的粥樣斑塊數(shù)目減少、消失或逆轉(zhuǎn)為穩(wěn)定斑塊,可作為臨床治療心絞痛合并高脂血癥常用藥物[25]。另外,臨床研究證實(shí),冠心香丹片治療冠心病支架植入術(shù)后再發(fā)心絞痛療效確切,能明顯減少心絞痛發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時間[26]。研究表明,冠心香丹片還能明顯緩解急性心肌梗死經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后病人癥狀,明顯降低心室壓力負(fù)荷,可一定程度抑制心室重塑[27]。

在前期工作基礎(chǔ)上,本研究旨在評估冠心香丹片治療微血管心絞痛的臨床療效,同時觀察其對血管內(nèi)皮功能的影響。結(jié)果顯示,與對照組比較,研究組SAQ評分明顯升高,表明病人心絞痛發(fā)作頻率、程度及生活質(zhì)量明顯改善;研究組治療后心肌耗氧指標(biāo)PRQ、RPP及運(yùn)動平板試驗(yàn)ST段壓低總時間、ST段壓低最大幅度均較對照組明顯改善,間接反映冠狀動脈血流儲備能力明顯改善;同時,血清學(xué)檢測結(jié)果顯示,與對照組相比,治療后研究組炎性指標(biāo)hs-CRP、Lp-PLA2明顯降低,內(nèi)皮縮血管物質(zhì)ET-1降低,舒血管因子NO明顯升高。

綜上所述,本研究結(jié)果表明,冠心病二級預(yù)防基礎(chǔ)用藥聯(lián)合冠心香丹片能夠明顯改善微血管心絞痛病人臨床癥狀,降低心肌耗氧量,提高活動耐力,其機(jī)制可能與抑制炎癥反應(yīng)、改善血管內(nèi)皮功能有關(guān)。但由于本研究樣本有限,且接受治療周期較短,有待于今后開展大規(guī)模多中心臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證及推廣。

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