右美托咪定對神經(jīng)病理性疼痛小鼠痛閾影響及機(jī)制

范海粟 趙洋 王艷婷 王培 李林林 馮偉

［摘要］ 目的 觀察右美托咪定（DEX）對慢性神經(jīng)病理性疼痛模型小鼠細(xì)胞因子信號抑制因子3（SOCS3）和白細(xì)胞介素6（IL-6）表達(dá)的影響，探討DEX減輕神經(jīng)病理性疼痛的作用機(jī)制。

方法 將6～8周齡雄性C57小鼠72只隨機(jī)分為假手術(shù)（Sham）組、坐骨神經(jīng)慢性壓迫模型（CCI）組和DEX組，每組24只。分別于術(shù)前1 d和術(shù)后3、7、10 d測定各組小鼠的機(jī)械痛和熱痛閾值，采用免疫組化方法觀察中樞神經(jīng)系統(tǒng)小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)學(xué)和數(shù)量變化，采用實時熒光定量PCR（qRT-PCR）檢測脊髓組織中SOCS3和IL-6 mRNA的表達(dá)。

結(jié)果 與CCI組比較，DEX組小鼠術(shù)后的熱縮足反射潛伏期和機(jī)械性縮足閾值顯著升高（F=19.612～839.607，P<0.05）。DEX組小鼠脊髓組織中的小膠質(zhì)細(xì)胞活化程度較CCI組輕。與CCI組比較，術(shù)后3、7、10 d時DEX組小鼠L4～6脊髓中IL-6 mRNA的表達(dá)顯著降低（F=5.265～26.022，P<0.05），術(shù)后7、10 d時DEX組小鼠L4～6脊髓中SOCS3 mRNA的表達(dá)顯著升高（F=7.221、114.542，P<0.05）。

結(jié)論 DEX腹腔注射可提高CCI小鼠的熱痛閾和機(jī)械痛閾，其作用機(jī)制可能與促進(jìn)SOCS3表達(dá)從而負(fù)反饋抑制IL-6等炎性因子有關(guān)。

［關(guān)鍵詞］ 神經(jīng)痛；右美托咪定；痛閾；細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3；白細(xì)胞介素6；小鼠

［中圖分類號］ R614;R971.3

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

［文章編號］ 2096-5532（2023）01-0033-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2023.59.029

［網(wǎng)絡(luò)出版］ https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20230308.1056.013.html;2023-03-09 16：40：57

EFFECTS OF DEXMEDETOMIDINE ON PAIN THRESHOLD IN A MOUSE MODEL OF NEUROPATHIC PAIN AND ASSOCIATED MECHANISM

FAN Haisu， ZHAO Yang， WANG Yanting， WANG Pei， LI Linlin， FENG Wei

（Medical College of Qingdao University， Qingdao 266071， China）

; ［ABSTRACT］ ?Objective ?To investigate the effects of dexmedetomidine （DEX） on the expression of suppressor of cytokine signaling-3 （SOCS3） and interleukin-6 （IL-6） in a mouse model of chronic neuropathic pain， and to explore the mechanism of action of DEX in relieving neuropathic pain.

Methods ?A total of 72 male C57 mice （6 to 8 weeks of age） were randomly divided into sham group， chronic constriction injury of the sciatic nerve （CCI） group， and DEX group， with 24 mice in each group. We mea-

sured the thresholds of mechanical pain and thermal pain， observed the morphological and quantitative changes of microglia in the central nervous system by immunohistochemistry， and determined the expression of SOCS3 and IL-6 mRNA by quantitative real-time PCR， for each group at 1 d before operation and 3， 7， and 10 d after operation.

Results ?Compared with the CCI group， the DEX group showed significantly longer paw withdrawal latencies to thermal stimuli and significantly higher paw withdrawal thre-

sholds to mechanical stimuli （F=19.612-839.607，P<0.05）. The level of microglial activation in the spinal cord of mice was lo-

wer in the DEX group than in the CCI group. Compared with the CCI group， the DEX group had significantly lower expression levels of IL-6 mRNA in the L4-6 spinal cord at 3， 7， and 10 d after operation （F=5.265-26.022，P<0.05） and significantly higher expression levels of SOCS3 mRNA in the L4-6 spinal cord at 7 and 10 d after operation （F=7.221，114.542;P<0.05）.

Conclusion

Intraperitoneal injection of DEX can increase thermal and mechanical pain thresholds in the mouse CCI model， possibly through promoting SOCS3 expression and thereby inhibiting inflammatory factors such as IL-6 in a negative feedback mechanism.

［KEY WORDS］ ?neuralgia; dexmedetomidine; pain threshold; suppressor of cytokine signaling 3 protein; interleukin-6; mice

多種疾病或手術(shù)，例如脊髓損傷、神經(jīng)受壓、糖尿病、帶狀皰疹等均可導(dǎo)致周圍神經(jīng)損傷［1］。這些損傷因素通常會導(dǎo)致異常的慢性疼痛和痛覺過敏，即神經(jīng)病理性疼痛［2］。神經(jīng)性疼痛往往會影響病人的生活質(zhì)量，甚至?xí)共∪水a(chǎn)生抑郁等心理問題，給個人帶來沉重的心理及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［3］。盡管近幾年在病因?qū)W和疼痛管理等方面取得了長足的進(jìn)步，但在臨床實踐中并沒有針對神經(jīng)病理性疼痛的完善治療方案［3-4］。右美托咪定（DEX）是一種高效、高選擇性、具有良好鎮(zhèn)痛效果的抗癲癇、抗抑郁藥物。近年有研究表明，DEX對膠質(zhì)細(xì)胞的激活有間接或次級抑制作用，對慢性病理性疼痛有顯著治療作用［5-6］。

細(xì)胞因子信號抑制因子（SOCS）蛋白家族由8個成員組成（SOCS1～SOCS7和CIS）。這些蛋白控制細(xì)胞因子信號通路，可減輕嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)［7］。最新研究結(jié)果表明，利多卡因可以通過上調(diào)SOCS3減輕小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥和抑制神經(jīng)性疼痛［8］。然而，SOCS3是否參與DEX對神經(jīng)性疼痛的抑制目前尚不清楚。本研究旨在探討DEX是否可以通過調(diào)節(jié)SOCS3的表達(dá)和活性來抑制脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，從而治療神經(jīng)病理性疼痛，并探討SOCS3抑制神經(jīng)炎癥的潛在機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 動物與分組

雄性C57小鼠，6～8周齡，體質(zhì)量18～25 g，由中國濟(jì)南朋悅公司提供。實驗期間小鼠每籠5只分籠飼養(yǎng)，給予12 h晝夜循環(huán)光照，可自由飲食和飲水。將72只小鼠隨機(jī)分為假手術(shù)（Sham）組、坐骨神經(jīng)慢性壓迫模型（CCI）組和DEX組，每組24只。本實驗經(jīng)青島大學(xué)附屬醫(yī)院動物福利倫理委員會批準(zhǔn)（編號ANQU-MAL20201218）。

1.2 模型制備與藥物處理

小鼠于實驗室適應(yīng)性飼養(yǎng)1周后手術(shù)。CCI組和DEX組小鼠按照BENNETT等［9］的方法制備慢性神經(jīng)病理性疼痛模型：以10 g/L的戊巴比妥鈉（50 mg/kg）腹腔注射麻醉小鼠，通過一個小切口顯露大腿中部的左側(cè)坐骨神經(jīng)，用4根4-0絲線松綁于坐骨神經(jīng)上，間距為1 mm，以小鼠左腿出現(xiàn)抖動為宜。用4-0可吸收縫合線縫合傷口，術(shù)中用紅霉素眼膏涂抹小鼠雙眼。Sham組除了結(jié)扎坐骨神經(jīng)外，其他步驟與CCI組均相同。手術(shù)后，DEX組小鼠每天腹腔注射DEX 50 μg/kg，CCI組和Sham組小鼠每天腹腔注射等量生理鹽水，連續(xù)注射5 d。

1.3 小鼠左爪機(jī)械痛和熱痛閾值測定

分別于術(shù)前1 d和術(shù)后3、7、10 d測定小鼠左爪的機(jī)械性縮足閾值（PWMT）和熱縮足反射潛伏期（TWL）。PWMT測定：將小鼠固定于透明鼠筒中，讓其適應(yīng)3 min待其安靜后，使用YSL-3E電子壓痛儀（安徽正華生物儀器設(shè)備有限公司）進(jìn)行測定，將小鼠左后爪固定，緩慢下壓頭部直至小鼠掙扎或嘶鳴，停止下壓，讀數(shù)。重復(fù)測試3次，測試間隔5 min以上。TWL測定：使用ZH YLS-6BS智能熱板儀（安徽正華生物儀器設(shè)備有限公司），加熱至52.5 ℃，將小鼠放在熱板儀上，記錄從放入到舔舐左后爪或抖動左后爪的時間，盡量減少其他刺激。重復(fù)測試3次，測試間隔30 min以上。

1.4 小膠質(zhì)細(xì)胞Iba-1免疫組化染色

分別于術(shù)前1 d和術(shù)后3、7、10 d，每組取3只小鼠，以10 g/L戊巴比妥鈉（50 mg/kg）腹腔注射麻醉，心臟灌注生理鹽水50 mL后，取L4～6脊髓標(biāo)本，用40 g/L多聚甲醛固定，石蠟包埋，3 μm厚切片。將切片脫蠟、水合，用生理鹽水檸檬酸鈉進(jìn)行抗原修復(fù)。用體積分?jǐn)?shù)0.03的過氧化氫溶液處理10 min滅活內(nèi)源性過氧化物酶。分別以蒸餾水洗2次和PBS洗3次，加一抗anti-Iba-1抗體（Abcam，1∶250）37 ℃孵育30 min；以PBS洗4次，加山羊抗小鼠二抗（Abcam，1∶250）孵育；用PBS洗4次，DAB顯色1 min。之后用蘇木精進(jìn)行尼氏染色。最后，切片脫水后用中性樹脂密封，在顯微鏡（奧林巴斯）下觀察。

1.5 實時熒光定量PCR（qRT-PCR）檢測SOCS3和IL-6 mRNA表達(dá)

分別于術(shù)前1 d和術(shù)后3、7、10 d，每組取3只小鼠，心臟灌注生理鹽水50 mL后，于冰上取L4～6脊髓標(biāo)本。將標(biāo)本放于800 μL Trizol中4 ℃裂解勻漿，4 ℃離心5 min，取上清液置于另一EP管中，加入200 μL氯仿，4 ℃靜置后離心，取上清液并加入200 μL異丙醇，4 ℃靜置后離心，用20 μL DEPC水溶解RNA沉淀并測定其濃度與純度，儲存于-80 ℃?zhèn)溆谩Ｊ褂媚孓D(zhuǎn)錄試劑盒（湖南艾科瑞生物工程有限公司）將提取的RNA逆轉(zhuǎn)錄為cDNA。使用SYBR Green MASTER試劑（生工生物工程（上海）股份有限公司），在Roche LightCycler 480 Real-Time PCR系統(tǒng)中進(jìn)行qRT-PCR反應(yīng)。反應(yīng)條件為：95 ℃變性5 min；95 ℃變性10 s，循環(huán)40次；60 ℃變性1 min。PCR所用的引物序列見表1。以GAPDH為內(nèi)參，采用2-△△CT法進(jìn)行相對定量計算并歸一化［10］。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Graphpad Prism 8.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。所得計量數(shù)據(jù)以±s表示，各組小鼠不同時間機(jī)械痛和熱痛閾值的比較采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，各組小鼠不同時間SOCS3和IL-6表達(dá)的比較采用析因設(shè)計的方差分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)? 果

本文3組小鼠體質(zhì)量和周齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義。術(shù)后1～10 d，所有小鼠傷口均無感染。

2.1 各組小鼠手術(shù)前后的行為學(xué)變化

手術(shù)前，各組小鼠TWL、PWMT相比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。Sham組小鼠手術(shù)前后TWL、PWMT比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；CCI組和DEX組的TWL、PWMT從術(shù)后3 d開始下降，于術(shù)后7 d明顯下降，維持至術(shù)后10 d（F=14.447～1 042.717，P<0.01）。DEX組術(shù)后TWL、PWMT的下降程度明顯低于CCI組（F=19.612～839.607，P<0.01）。見表2、3。

2.2 各組小鼠脊髓組織小膠質(zhì)細(xì)胞活化形態(tài)和數(shù)量變化

Sham組小鼠術(shù)后3、7、10 d的活化小膠質(zhì)細(xì)胞與術(shù)前相比無明顯變化。CCI組小鼠從術(shù)后3 d開始脊髓背角活化小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量隨著時間的變化明顯增多，活化細(xì)胞形態(tài)上表現(xiàn)為突觸減少、胞體增大。DEX組小膠質(zhì)細(xì)胞活化程度較CCI組減輕。見圖1。

2.3 各組小鼠手術(shù)前后SOCS3、IL-6 mRNA表達(dá)的變化

與CCI組比較，術(shù)后3、7、10 d時DEX組小鼠L4～6脊髓中IL-6 mRNA表達(dá)水平顯著降低（F=5.265～26.022，P<0.05），術(shù)后7、10 d時DEX組小鼠L4～6脊髓中SOCS3 mRNA表達(dá)水平顯著升高（F=7.221、114.542，P<0.05）。見表4、5。

3 討? 論

哺乳動物的外周感覺神經(jīng)纖維從背根神經(jīng)節(jié)的細(xì)胞體延伸出來，在接受傷害性感受信息后，通過初級傳入纖維中的動作電位傳導(dǎo)到脊髓背角的二級神經(jīng)元，然后到達(dá)痛覺皮質(zhì)［3］。神經(jīng)病理性疼痛是一種由于軀體感覺神經(jīng)被破壞和（或）某些病理因素導(dǎo)致的慢性疼痛［11］，對病人的生活質(zhì)量、心理健康程度等造成了很大的負(fù)面影響，目前尚沒有有效治療藥物。DEX是一種強(qiáng)效且高度選擇性的α2-腎上腺素能受體激動劑，已廣泛用作鎮(zhèn)痛和抗傷害性刺激的輔助劑［12］。研究表明，DEX除了是廣泛應(yīng)用的圍術(shù)期鎮(zhèn)痛輔助藥外，還是一種有效的鎮(zhèn)靜劑，對呼吸抑制作用小［13］。臨床和實驗研究表明，DEX可顯著降低炎癥細(xì)胞因子水平，具有隱性的抗炎和抗氧化作用［14］。動物實驗研究顯示，DEX外周或鞘內(nèi)應(yīng)用可提高機(jī)械痛和熱痛的閾值［15-16］。

CCI是現(xiàn)今應(yīng)用較為普遍且效果顯著的神經(jīng)病理性疼痛模型之一，該模型通過松扎坐骨神經(jīng)模擬神經(jīng)病理性疼痛病人的癥狀。

有研究表明，慢性神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生機(jī)制是小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖和活化，并釋放炎性因子導(dǎo)致疼痛的產(chǎn)生［17］。本研究采用標(biāo)準(zhǔn)的動物模型，通過腹腔連續(xù)注射DEX，探討DEX對SOCS3和IL-6表達(dá)的影響，以及對小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)和活化數(shù)量的影響。

本研究結(jié)果顯示，CCI組小鼠PWMT和TWL從術(shù)后3 d就開始下降，并且持續(xù)至術(shù)后10 d。而DEX組痛閾顯著高于CCI組，表明DEX可明顯改善CCI手術(shù)造成的術(shù)后痛閾降低。為了評估DEX對小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)和活化數(shù)量的影響，本研究采用Iba-1免疫組化染色來確定行為實驗終止時脊髓中小膠質(zhì)細(xì)胞的表現(xiàn)。結(jié)果顯示，術(shù)后7、10 d時DEX組小鼠L4～6脊髓中小膠質(zhì)細(xì)胞活化程度明顯低于CCI組，小膠質(zhì)細(xì)胞的活化數(shù)量和形態(tài)都有明顯不同。推測慢性神經(jīng)病理性疼痛中小膠質(zhì)細(xì)胞的活化可能可以被DEX所抑制。

先前的研究結(jié)果表明，白細(xì)胞介素10（IL-10）可誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞中SOCS3的表達(dá)［18］。SOCS3被確定為通過靶向JAKs降解來抑制IL-6家族細(xì)胞因子的信號傳導(dǎo)蛋白［19-20］。SOCS3失調(diào)發(fā)生在許多自身免疫性疾病中，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、1型糖尿病以及多發(fā)性硬化癥等［21-22］。SOCS3基因下調(diào)可促進(jìn)巨噬細(xì)胞的增殖和炎癥反應(yīng)［22］。最近的研究結(jié)果也表明，SOCS3的上調(diào)可減輕術(shù)后疼痛［23-24］。DOMINGUEZ等［25］的實驗研究結(jié)果表明，脊髓中SOCS3過量產(chǎn)生的生化和行為效應(yīng)直接反映了脊髓中JAK/STAT3的局部靶向阻斷。有文獻(xiàn)報道，SOCS3在脊髓損傷后發(fā)揮著神經(jīng)元保護(hù)和軸突再生的作用［26］。并且，SOCS3還可以抑制IL-6介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞向M1型轉(zhuǎn)變［27］。DEX可通過多種通路抑制炎性因子釋放，SOCS3是否是DEX抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的潛在靶點尚不明確。本研究結(jié)果顯示，DEX組小鼠脊髓中SOCS3含量升高，在術(shù)后7、10 d時SOCS3表達(dá)增強(qiáng)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且DEX組小鼠脊髓中IL-6的表達(dá)相對較少。推測DEX可能通過提高SOCS3的表達(dá)，抑制脊髓中小膠質(zhì)細(xì)胞的炎性遞質(zhì)釋放，從而對機(jī)體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。

綜上所述，DEX腹腔注射可提高CCI小鼠的熱痛閾和機(jī)械痛閾，其作用機(jī)制可能與其促進(jìn)SOCS3表達(dá)從而負(fù)反饋抑制IL-6等炎性因子有關(guān)。

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（本文編輯 馬偉平）