多金屬氧酸鹽納米復合材料在腫瘤診療中的應用

梁敏敏　鄭巨添　林焦敏　楊仕平

摘要：多金屬氧酸鹽（POMs ）又稱金屬氧簇，具有多種多樣的結構和豐富的物理化學性質，被廣泛應用于腫瘤的診斷和治療研究.然而，純無機的 POMs 往往存在毒性高和體內易解離等缺點，限制了其進一步的臨床應用.近年來，將 POMs 與有機物雜化組裝成 POM 納米復合材料成為研究的熱點.無機-有機雜化的 POM 納米復合材料不僅能夠提高 POMs 的穩定性和生物兼容性，同時能夠改善其細胞穿透能力和腫瘤靶向性（EPR 效應），在腫瘤診療方面具有廣闊的應用前景.文章簡要介紹了 POM 納米復合材料在腫瘤診療方面的應用，包括磁共振成像（MRI ）、光聲成像（PAI ）、光熱治療（PTT ）、化學動力學治療（CDT ）、放射治療（RT ）和多模態成像引導聯合治療等.

關鍵詞：多金屬氧酸鹽（POMs ）；POM 基納米復合材料；癌癥診療；聯合療法

中圖分類號：O 614? 文獻標志碼：A?? 文章編號：1000-5137（2023）01-0076-08

Polyoxometalate-based nanomaterials for cancer diagnosis and therapy

LIANG? Minmin，ZHENG Jutian，LIN Jiaomin，YANG? Shiping*

（College of Chemistry and Materials Science，Shanghai Normal University，Shanghai 200234，China）

Abstract：Polyoxometallates（POMs ），also known as metal oxygen clusters，can be used for diagnosis and therapy of cancer due to the diversity of its structure and properties. However，the high toxicity and in vivo dissociation of POMs limit their further clinical application. In recent years，the assembly of POMs and organic molecules/polymers into hybrid POM nanomaterials has become one of the research hot topics. Inorganic-organic hybrid POM nanocomposites can not only improve the stability and biocompatibility of POMs，but also improve their cell penetration ability and tumor targeting（ EPR effect）， showing broad application prospects in tumor diagnosis and treatment. In this paper，we briefly summarize the application of POM nanomaterialsin? the? diagnosis? and? therapy? of? cancer ， including? magnetic? resonance? imaging （ MRI ）， photoacoustic? imaging （ PAI ）， photothermal therapy（PTT ），chemodynamic therapy（ CDT ）， radiotherapy （ RT ） and multi-mode image-guided combination therapy.

Key words：polyoxometalates（POMs ）；POM?based nanomaterials；cancer diagnosis and therapy；combination therapies

0 引言

癌癥是世界上最惡性的疾病之一，幾乎對人體的任何部位都有危害，會導致嚴重的健康問題[1].多金屬氧酸鹽（POMs ）是由高價的過渡金屬離子（如釩（V ）、鈮（Nb）、鉬（Mo ）、鎢（W ）等）與氧（O ）組成的納米級金屬-氧簇，具有良好的穩定性和優異的電子接受、轉移能力[2].并且 POMs 在結構和性質上具有豐富的多樣性，被廣泛應用于磁學、光電、催化、生物學、醫藥學等領域[3-5]，尤其是 POMs 在腫瘤診斷和治療方面的應用潛力引起了人們廣泛的關注.然而，由于表面的負電荷結構和高氧化還原特性，大多數 POMs 在生理條件下表現出較差的生物相容性，其在細胞內的滲透性也較差，不易從體內排泄或排出，更限制了其實際應用[6-7].近年來，為了提高 POMs 的生物相容性，拓展其在腫瘤診斷和治療方面的應用，許多課題組研究了基于 POM 的有機-無機雜化材料——POM 納米復合材料.將有機分子/聚合物與無機的 POMs 制備成納米復合材料，可以提高其穩定性、生物兼容性，改善其細胞穿透能力和腫瘤靶向性（ EPR 效應）等[8-10].由于有機分子/聚合物的多樣性和可調控性，POM 納米復合材料在結構和功能上具有更大的調控空間，從而在腫瘤的診斷和治療方面提供了更良好的基礎.

1 POMs 及其復合材料

1.1? POMs

POMs 具有眾多的結構類型，可大致分為雜多酸、同多酸兩大類.雜多酸是被多酸化學家們研究最多的一類 POMs，是由多種不同的含氧酸根離子縮合反應而成的陰離子，具有多種不同的基本結構類型，包括Keggin型、Dawson 型、Anderson 型、Silverton 型、Waugh 型等[11-12]，如圖1所示.其中，最為基礎的2種類型為Keggin型{ XM12 O40}和 Dawson 型{ X2M18 O54}（ X 為雜原子）.由這些基本的結構類型可以衍生出上萬種不同的結構，并且它們還可以跟其他的金屬離子自組裝成具有獨特的光、電、磁等物理化學性質的材料.同多酸是由同種含氧酸根離子通過縮合反應形成的較大的陰離子團簇.由于是同種含氧酸根離子形成的，具有較高的電荷，穩定性也較差，常被作為復雜多酸體系的基本單元，最具有代表性的同多酸為 Lindqvist 型{ M6 O19}.

近年來，POMs 由于具有獨特的納米尺寸以及物理化學性質[13]（如氧化還原性、磁性和近紅外（NIR ）吸收等），在腫瘤診斷[14]和治療方面[15]表現出優異的特性.然而，目前 POMs 在這方面的實際應用仍然受到許多限制，比如：POMs 屬于純無機化合物，它們在較高劑量下通常表現出較大的毒副作用[16]；POMs 表面往往帶負電荷，且均勻分布著緊密堆積的氧原子，導致它們進入細胞內較困難.因此，如何克服以上不足，并拓展 POMs在腫瘤診斷和治療方面的應用成為當前多酸化學領域的研究熱點之一.

1.2? POM 納米復合材料

將有機分子/高分子與 POMs 組裝成納米復合材料是解決以上 POMs 問題的有效策略.目前常用的制備 POM 納米復合材料的策略有：

1）靜電相互作用：將帶負電荷的 POMs 與帶正電荷的有機分子/高分子組裝成納米復合材料[17].常見的帶正電的有機分子和高分子具有多種類型，比如有機胺鹽、咪唑鹽和吡啶鹽等.通過靜電自組裝的策略在控制納米粒子的尺寸、形貌等方面具有獨特優勢，從而制備適用生物應用的 POM 納米復合材料.

2）共價鍵修飾：POMs 與有機配體通過強的共價鍵連接形成雜化材料.例如，HUANG 等[18]利用二環己基碳二亞胺（DCC ）脫水的方法，得到通過有機基團取代的 Lindqvist 型多酸.通過共價鍵在 POMs 上修飾有機的小分子配體或高分子，然后，再自組裝形成具有特定尺寸和形貌的納米復合物，也是一種制備 POM 納米復合材料的有效策略.

3）配位鍵修飾：與共價鍵修飾類似，配位鍵修飾主要是利用 POMs 與帶金屬離子的配合物，通過配位鍵的方法橋連在一起[19].由于許多金屬藥物都是配合物，該策略為 POMs 與金屬藥物復合形成用于聯合診斷或治療的多功能納米復合藥物提供了良好的平臺.

具有有機-無機雜化的 POM 納米復合材料在生理條件下通常具有更好的穩定性和生物相容性，同時細胞穿透能力和 EPR 效應也可以得到顯著提高，更好地應用于腫瘤的診斷和治療中.

2 POM 納米復合材料在腫瘤診療上的應用

近年來，許多研究已將 POM 納米復合材料廣泛應用于腫瘤診療領域.這里主要介紹目前 POM 納米復合材料在磁共振成像（MRI ）、光聲成像（PAI ）、正電子發射型計算機斷層顯像（PET ）、光熱治療（PTT ）、化學動力學治療（CDT ）、放射治療（RT ）和多模態成像引導聯合治療等中的應用.

2.1 ?MRI

MRI 作為癌癥診斷中最重要的醫學成像技術之一，由于其空間分辨率高和無創性等優點，廣泛應用在臨床醫學領域.目前應用最廣泛的 MRI 造影劑是順磁性釓（Gd）螯合物[20]，其可通過縮短水質子的縱向弛豫時間來實現更高的對比度，從而有效提高 MRI 的靈敏度.與傳統的金屬有機螯合物類似，無機 POMs 也可以與 Gd3+配位形成 Gd-POMs 配合物作為 MRI 造影劑.ZHOU 等[21]通過 Gd 基 POM（GdSiW11）簇與親水性聚合物之間的靜電作用，制備了 pH 響應性納米復合材料順磁性多金屬氧酸鹽簇 K13[Gd（β2-SiW11 O39）2]，如圖2所示.由于納米復合材料中含有較多大分子量的親水性 GdSiW11，納米復合材料在 MRI 方面表現出超強的縱向弛豫性.K13[Gd（β2-SiW11O39）2]表面具有較多負電荷，還可作為抗腫瘤藥物阿霉素（DOX）的載體，在腫瘤微酸環境下響應釋放.靜脈注射后，通過 MRI 可觀察到 DOX 在腫瘤部位富集.故 K13[Gd（β2-SiW11O39）2]作為一種新型的 MRI 與藥物輸送平臺，提供了對腫瘤實時監測與局部治療的策略.

2.2? PAI

PAI 是一種基于光聲效應的生物醫學成像技術，具有光學成像對比度高、聲學成像穿透力強的特點.PAI 不僅能夠獲得高分辨率的組織影像，同時還可以定量分析組織內部一系列生理參數的變化，從而實現功能成像.谷胱甘肽（GSH ）是生物體內最重要的還原物質之一，在各種疾病和細胞功能中起著重要作用.通過先進的無創 PAI 對 GSH 進行精確定量，這對于部分 GSH 相關疾病的早期診斷、及時治療至關重要，凸顯了獨特的具有可變 NIR 吸收的 GSH 敏感 PAI 探針的需求.例如，TANG 等[22]通過交多糖堿（ CR ）染料和鉬基 POM 團簇的自組裝合成了一種新型的腫瘤微環境（TME ）響應的 PAI 納米探針（CR- POM ），可以在 GSH 條件下形成原位聚集使吸收顯著變化，從而實現對 GSH 特異性監測，如圖3所示.因為 CR 的光聲（PA ）信號在 GSH 存在下信號值降低，而 POM 的 PA 信號值增加，2種波長之間的比值遠高于大多數現有的比例式探頭，從而提高了靈敏度.

2.3? PTT

PTT 利用光熱轉換試劑（PTAs ）在 NIR 的照射下，將光能轉換成為熱能，造成局部過熱，使腫瘤消融.此外，PTT[23]具有非侵入性、成本低、選擇性高等優點，廣泛應用于腫瘤治療.一些結構中具有五價鉬離子（Mo5+）和五價鎢離子（W5+）等還原原子的 POMs 往往具有強烈的 NIR 吸收，對應于間隔電荷的轉移（ IVCT ）躍遷，可被用于探索開發新的光熱劑.例如，LIU[24]基于具有優異的光熱性能和催化性能的缺陷型氧化鎢（WO3-x ），制備了超小型γ-聚-L-谷氨酸包裹的缺陷型氧化鎢（WO3-x@γ-PGA ）納米粒子，如圖4所示.所制備的 WO3-x@γ-PGA 納米粒子具有良好的 PAI效果和光熱升溫性能，而且由于在納米粒子表面具有大量的羧基配位，該納米粒子的水溶性良好，生物相容性優異.使用穿透性強的近紅外二區（ NIR-Ⅱ）激光對材料進行體外和體內的研究，證明了 WO3-x@γ-PGA 納米粒子具有光熱增強的化學動力學（CDT ）效果，因而具有很大的臨床轉化潛力.

2.4? CDT

CDT 通過在 TME 激活下觸發芬頓反應或由亞鐵離子（Fe2+）催化過氧化氫（H2O2）反應，產生羥基自由基（·OH ）來抑制腫瘤的生長，觸發細胞凋亡.常見的 CDT 試劑主要是過渡金屬（如鐵、銅、錳等）基材料，但是它們發生類芬頓反應的最佳 pH 值為2～4[25]，而 TME 的 pH 值一般在5.5～7.4，因此治療效果往往難以令人滿意.為提高 CDT 效果，LIU 等[26]通過碳化鉬（Mo2C ）的衍生，合成一種含有 Mo5+和六價鉬離子（ Mo6+）的 POM，可在 NIR-Ⅱ進行 CDT/PTT 協同治療，如圖5所示.在 TME 中該 POM 響應性聚集，實現腫瘤的特異靶向性.POM 在 CDT 過程中可通過 Russell 機制產生單線態氧（1O2），其出色的光熱轉化性能不僅能夠進行 NIR-Ⅱ PAI，還能增強 CDT 效應.其次，正是由于 Mo 原子可逆的氧化還原特性，POM 的 PAI 和光熱成像完美地揭示了材料在生物體內的分布情況.同時，POM 具有 CDT 效應和強大的 NIR-Ⅱ吸收，這對腫瘤的早期診斷和治療具有強大的指導意義.

2.5? RT

RT 作為臨床上使用最廣泛的癌癥治療方法之一，利用高強度電離輻射，通過產生細胞毒性 ROS 來誘導 DNA 雙鏈損傷.然而，實體瘤內的缺氧性質和 TME 中的 GSH 過表達嚴重阻礙了 RT 的治療效率.癌細胞增殖過程中，由氧氣耗盡引起的腫瘤缺氧可導致缺氧細胞的抵抗，從而促進 DNA 的自我修復.此外，GSH 的存在也會顯著降低 ROS 的有效產生，并削弱治療效果.因此，MAITI 等[27]通過負載孟加拉玫瑰紅（RB ），構建了一種具備 ROS 生成以及 GSH 消耗功能的新型放射增敏劑（POMo NCs ）. POMo NCs 通過殼聚糖（CS ）和聚乙二醇（PEG ）修飾使其表面功能化，可用于 X 射線誘導的輻射和放射動力學治療（X- RRDT ）.在低劑量 X 射線的輻射下，POMo NCs 不僅可以通過產生能夠引起 DNA 損傷的螺旋電子來增強 RT 功效，還可以通過將高能 X 射線轉化為光來刺激 RB 產生1O2，從而增強 PDT 功效，顯著抑制腫瘤的生長.這種 POM 納米復合材料POMo NCs 可顯著提高低劑量 X 射線下的癌癥治療效率，也被視為具有顯著腫瘤抑制作用，增強 RT 的潛在候選者.

2.6 多模態成像引導聯合治療

多模態成像是利用多種不同的成像原理和設備（比如 CT，MRI 和 PET 等）進行成像.由于單一模態成像得到的信息相對片面，通過對不同模態的圖像進行信息融合，可以對圖像信息進行互補交叉，對癌癥進行更準確的評估.另一方面，由于腫瘤的復雜性、異質性，單一模式的治療效果總是有限的；而多模式治療往往可以實現聯合增強的治療效果（即“1+1>2”）[28-29].因此，目前的研究趨勢已逐漸從單一療法轉向為聯合療法.POMs 具有多種多樣的功能，近年來也被廣泛運用于多模態成像引導的聯合治療.例如，YONG 等[30]通過使用牛血清白蛋白（BSA ）包裹 Gd 基 POM（GdW10 O36）納米簇，制備了一種超小型診斷治療劑（GdW10@BSA NC ），如圖6所示.GdW10@BSA NC 不僅可顯著增強 CT/MRI 信號，提供顯著的 PTT/ RT 治療，還具有較高的腎臟清除率和低毒性的優點，可用于臨床應用.這種新型診斷治療劑，在腫瘤的多模態成像引導的 PTT/RT 中具有廣闊的應用前景，可用于開發具有其他功能的 POM 基納米藥物，應用于癌癥的診斷和治療.

3 結論與展望

本綜述主要介紹了 POM 納米復合材料的幾種制備方法及其在腫瘤診斷、治療中的應用.目前，POM 納米復合材料由于其獨特的結構和物理化學性質，在腫瘤診療包括 MRI，PAI，PTT，CDT，RT 和多模態成像引導聯合治療等都具有廣闊的應用前景.但是，POM 納米復合材料在實際應用中仍面臨許多挑戰：1） POM 納米復合材料對特定細胞器的靶向性能仍然受到限制，從而對正常組織產生不可忽視的副作用.2） POM 納米復合材料的代謝途徑目前是模糊的，為了減少對正常組織的副作用，增強腫瘤的特異性治療，需要探索可生物降解的 POM 納米復合材料，研究其代謝途徑，以確保良好的生物安全性.3）開發具有獨特的 TME 響應的 POM 納米復合材料，以提高腫瘤診斷和治療的特異性.綜上所述，POM 納米復合材料在腫瘤的診療方面仍具有巨大的發展前景，未來將在抗腫瘤領域取得更多的進展和應用.

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（責任編輯：郁慧，包震宇）