SEC23B基因突變引起的罕見繼發性血色病一例

姚承杰，劉凌，賈長庫

浙江中醫藥大學 第四臨床醫學院，浙江 杭州 310053

血色病是人體內鐵代謝異常導致血色素沉著，進而引發多器官功能障礙的一種代謝性疾病。其常見突變基因包括HAMP、HFE2、HFE、SLC40A1、TFR2等。浙江大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院肝膽胰外科收治1例罕見的由SEC23B基因突變引起的繼發性血色病，現報道如下。

病例

患者男性，52歲，因“發現肝內腫物半個月”于2019年2月27日收治入院。入院查體：皮膚及鞏膜輕度黃染，淺表淋巴結未及腫大，未見出血點、蜘蛛痣。腹部平軟，腹部移動性濁音陰性，腸鳴音未及明顯亢進。腹壁未見曲張靜脈，肝肋下兩指，脾肋下未及。無壓痛及反跳痛，未及腫塊。既往無殊，無輸血史，自訴無貧血史，無鐵劑服用史。否認家族遺傳性疾病史，父母非近親婚配，適齡生育。實驗室檢查：總膽紅素4.2 μmol/L，間接膽紅素2.0 μmol/L，結合膽紅素2.2 μmol/L，總蛋白74.9 g/L，白蛋白45.8 g/L，堿性磷酸酯酶75 U/L，γ-谷氨酰基轉移酶400 U/L，門冬氨酸氨基轉移酶46 U/L，丙氨酸氨基轉移酶90 U/L。肝炎病毒抗體均陰性，梅毒及HIV檢驗均為陰性。血常規：紅細胞4.23×1012/L，平均紅細胞體積104.7 fl，血紅蛋白124 g/L，平均血紅蛋白含量36.0 pg，紅細胞壓積0.443，白細胞5.4×109/L，血小板210×109/L。D-二聚體及凝血功能4項均為陰性。腫瘤標志物AFP 5.95 μg/L，CA199 11.7 kU/L，鐵蛋白（FER）＞2 000.00 μg/L。肝臟MRI平掃及增強（圖1）：肝臟彌漫性信號減低，鐵質沉積考慮；另肝臟S2段腫塊，惡性腫瘤性病變不能除外。上腹部CT平掃及增強（圖2）：左肝富血供包塊，肝惡性腫瘤不排除。經多學科討論（MDT）后考慮為血色病引起的肝內腫物，后予以行腹腔鏡下左側肝葉切除術，術中探查見左肝表面有一腫塊約5 cm×4 cm×3 cm，有包膜，位于左肝外側葉。

圖1 2019年2月25日繼發性血色病患者肝臟MRI平掃及增強

圖2 2019年3月1日患者CT平掃及增強

術后病理報告（圖3）顯示：肝左外葉切除標本，肝臟組織，肝細胞內見廣泛鐵質沉著（4級），內見一結節約5.5 cm×4.5 cm×3.5 cm，部分區域肝細胞增大，輕中度異型，肝竇擴張，灶狀肝細胞變性，壞死，肝板增寬，未見匯管區，可見多灶淋巴細胞浸潤，異型增生結節緊貼被膜，未累及燒灼緣；周圍干細胞中央靜脈缺如或偏位，匯管區膽管增生，血管壁增厚、玻變，間質內淋巴細胞灶狀浸潤。結合形態及免疫組化結果，綜合考慮：（1）肝臟組織廣泛鐵質沉著；（2）肝細胞異型增生結節（非典型腺瘤樣增生），與高分化肝細胞肝癌鑒別困難。免疫組化結果：GPC-3（-），CD34（+），Ki-67個別細胞（+）；特殊染色：Masson（+），網染部分肝板破壞，普魯士藍（+）。

圖3 繼發性血色病患者腹腔鏡下左側肝葉切除術后病理

患者術后予以護肝降酶、常規補液鎮痛處理，肝功能逐漸恢復正常，遂術后恢復1周予以出院。因患者考慮為血色病，后行基因檢測，排除原發性血色病的可能，重點關注基因HAMP、HFE2、HFE、SLC40A1、TFR2。基因檢測結果回報，重點關注基因未見突變，患者血液病相關基因SEC23B、NCF2突變。綜合考慮，該患者無長期輸血治療，除外SEC23B基因突變所致先天性紅細胞生成障礙性貧血2 型，也無其他引起鐵蛋白增高、肝細胞鐵色素沉著等致血色病的影響因素。根據《美國肝病學會血色病診治指南要點》[1]，可明確診斷該病例是由SEC23B基因突變引起的繼發性血色病。

討論

血色病于1865年由Trousseau首次提出，這是一種因過量鐵沉積進而導致多器官功能發生障礙的疾病。受血色病影響的器官包括肝臟、胰腺、心臟、甲狀腺、關節、皮膚、性腺和垂體等[2]。正常情況下，人體內鐵的吸收會受到嚴格的控制。當體內有高水平的鐵積累時，就會發生血色素沉著，從而引起血色病。過量的鐵被認為會促進氧化應激，將電子轉移到分子氧上，增加中間穩態氧自由基的濃度，導致高活性自由基的產生。這些自由基會攻擊脂質、蛋白質和DNA，誘導細胞損傷，最終臨床上表現為器官功能障礙[3]。血色病可分為遺傳性血色病和繼發性血色病。遺傳性血色病是一種常染色體隱性疾病，可分為HFE（Ⅰ型）、HJV（ⅡA型）及HAMP（ⅡB型）、TFR2（Ⅲ型）、SLC40A1（Ⅳ型）4種類型[4]。繼發性血色病是由多種原因造成的，其中包括紅細胞生成障礙性疾病和長期慢性輸血治療[5]。血色病發展到后期，可能會出現肝硬化、心力衰竭、心律失常、肝癌、糖尿病等多種并發癥。血色病最常累及肝臟[6]，70%的血色病患者都患有肝硬化，而當患者出現肝硬化后，多器官受損及肝細胞肝癌的發病率也將明顯高于非肝硬化的血色病患者[7]。從臨床角度看，血色病起病隱匿，當患者出現不明原因的鐵蛋白增多，肝功能異常等癥狀，均應考慮到這種代謝性疾病，特別是患有血液疾病和慢性肝病的患者。

本病例為先天性紅細胞生成性貧血（CDA）的致病基因SEC23B缺陷所引起的繼發性血色病，國內鮮有相關報道。基因檢測報告顯示其SEC23B基因突變所致CDAⅡ型。CDA是一組十分罕見的常染色體遺傳性疾病，其中Ⅰ型和Ⅱ型為常染色體隱性遺傳，Ⅲ型為常染色體顯性遺傳。Ⅱ型是CDA最常見的亞型，約占60%。CDA屬于骨髓衰竭綜合征的一個亞型，特征是紅系前體細胞單線受累和形態異常，紅細胞與幼紅細胞在骨髓內被破壞，導致紅系成熟停滯，在骨髓中出現大量細胞體積較大且具有多核的無效紅細胞，使正常紅細胞生成減少[8]。除因長期輸血治療后發生的含鐵血黃素沉著所致的繼發性血色病外，其他原因引起繼發性血色病的疾病特征是生成大量無效的紅細胞，導致鐵吸收增加，從而形成鐵負荷性貧血。鐵負荷性貧血則會使骨髓中高百分比的生成紅細胞的前體細胞不能存活[8]。Ⅱ型CDA患者就是以鐵負荷性貧血伴相對網織紅細胞減少癥（無效紅細胞生成）為特征[9]。關于SEC23B基因影響鐵平衡，則可能與這種遺傳性疾病的主要生化特征糖基化缺陷有關，這種缺陷會干擾紅細胞高爾基體加工的過程，從而影響體內的鐵平衡[10]。Ⅱ型CDA患者最嚴重的并發癥是鐵超載，這與鐵調素的合成受抑制有關。鐵調素是一種抗菌多肽，是鐵代謝的中樞調節劑，其在肝臟中合成，對機體內的鐵平衡起到負性調節的作用。正常情況下，鐵的水平受到負反饋的調節，即體內的鐵含量越多，腸道吸收的鐵就越少。這種多肽能抑制十二指腸對鐵的攝取以及巨噬細胞對鐵的釋放[5]。Ⅱ型CDA患者無效紅細胞的大量生成導致紅鐵酮（ERFE）生成增加，紅鐵酮（ERFE）是C1q/TNF相關蛋白家族的成員[11]，其作用是抑制肝臟鐵調素的轉錄，可導致鐵吸收增加及動員儲存鐵，達到失血后血紅蛋白的恢復，進一步增加了鐵的攝取，導致機體全身性的鐵超載[12]。

由于繼發性血色病相關報道較少，關于SEC23B基因突變相關的血色病國內尚未見報道。而除基因檢測外，其余各檢查指標均無法分辨患者血色病的原發性與繼發性。在我國，繼發性血色病人群主要是存在貧血癥狀的血液病患者和慢性肝病患者。血色病在慢性肝病患者中的發生可能并不少見，但極易被漏診，一部分乙型肝炎患者的血清鐵蛋白可顯著升高，約一半的患者鐵離子在肝內形成過量累積。此外，酒精性肝病的患者也可因腸道的過量吸收導致鐵過載[13]。臨床上提高對血色病的認識，加強鐵過載的發生與肝病的關系研究可能有助于慢性肝病的治療。

關于血色病的治療，在嚴格限制血色病患者鐵的攝入量和避免補充維生素C的同時（維生素C會促進小腸黏膜上皮細胞對鐵離子的吸收），減少體內鐵的含量是重要的手段。清除體內鐵最經濟有效的方法是靜脈放血療法，通過反復的放血排鐵減輕機體鐵負荷，使體內的鐵含量達到正常或接近正常的水平[14]。然而患有繼發性血色病的部分患者都有遺傳性或獲得性的貧血，因此通常不能以這種方法治療。鐵螯合劑提供了一種不同的方法來實現身體組織內的鐵平衡，短期內高劑量的給藥方式效果則明顯不如連續使用，因此螯合劑的推薦使用方法是連續使用，但鐵螯合劑的價格相對來說較為昂貴，且其療效有限，目前臨床治療上居于二線[6]。此外，近年來以雙重血級分子吸附系統（DPMAS）為代表的非生物型人工肝，因其具有兼容性好，設備要求低，不耗費血漿，同時可清除大分子毒素等有害物質的特點[15]，能有效緩解機體的鐵超載，也成為血色病的治療方案之一。臨床上已有鐵螯合劑與血漿置換+DPMAS兩種治療方案聯合，其療效在個案中得到了證實。一例繼發性血色病伴肝衰竭的患者進行兩次血漿置換+DPMAS治療，后續予以連續5 d的甲磺酸去鐵胺治療，鐵相關代謝指標顯著降低[16]。目前繼發性血色病的病因還不是十分明確，對于長期輸血治療和患有慢性肝病的患者，應常規檢測血清鐵蛋白、總鐵結合力，結果異常升高者再進行肝臟鐵含量測定、腹部MRI等影像學檢查，早期確診并及時進行治療，這更有利于患者的預后[12]。關于該疾病的診斷以及后續的治療仍需要進一步的研究。