不同劑量來曲唑聯合枸櫞酸氯米芬片治療不孕不育的臨床療效

范曉田 張惠彩 李臻

（鄭州長江中醫院婦產科，河南 鄭州 450000）

不孕不育是指育齡期夫婦在性生活正常的情況下，未采取任何避孕措施但一年以上沒有成功妊娠。于臨床不孕不育十分常見，在所有育齡期夫婦中，不孕不育夫婦至少占10%～15%，而在所有不孕婦女中，排卵障礙導致的不孕約占20%～25%，其中有生育需求但無法排卵而不孕患者占50%以上，嚴重影響其生活幸福指數[1]。目前，不孕患者雖可行體外受精-胚胎移植，但對于排卵障礙尤其是不排卵患者，該治療手段并不適用。不過隨臨床醫學的發展，近年來針對不孕不育，發現微刺激促排卵方案在改善女性不孕方面具有明顯應用效果。微刺激促排卵主要是通過藥物等手段輕微刺激卵巢以獲得有限卵子，其藥物以往多采用氯米芬，但研究發現，該藥物雖促排卵效果肯定，但受個體差異影響，25%～33%的患者易出現耐藥問題，且該藥物使用劑量越大，對患者宮頸黏液分泌及子宮內膜厚度的負性影響越大[2]。為控制不孕不育治療期間氯米芬用藥劑量，現有研究建議采取聯合用藥策略，如基于枸櫞酸氯米芬片治療，結合來曲唑等促排卵藥物改善患者卵巢分泌功能，提升促排卵成功率[3]。但有研究指出，不孕不育治療中，氯米芬與來曲唑聯合用藥治療，來曲唑的劑量不同，最終的臨床療效也存在差異[4]。基于此，本研究以月經正常的育齡期女性為對照，探討了不同劑量來曲唑聯合枸櫞酸氯米芬片應用于不孕不育患者的臨床療效，已取得滿意效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者自愿參與本研究并簽署知情同意書。選取2020 年8月至2022 年8 月本院收治120 例不孕不育女性患者作為研究對象。納入標準：育齡期女性未避孕同房1 年以上未孕，符合《婦產科學》中不孕不育診斷標準，并經臨床確診為不孕不育。排除標準：配偶因素或生殖器官缺損導致不孕者；對研究所用藥物成分過敏者；近期有促排卵藥物應用史[5]。所有研究對象隨機分為來曲唑低劑量組、來曲唑中等劑量組和來曲唑高劑量組，各40 例。其中來曲唑低劑量組年齡 22～35 歲，平均27.35±3.25 歲；體質指數18～24 kg·m-2，平均21.46±1.74 kg·m-2。來曲唑中等劑量組年齡22～36歲，平均27.33±3.24 歲；體質指數19～24 kg·m-2，平均21.51±1.82 kg·m-2。來曲唑高劑量組年齡22～35 歲，平均27.28±3.21 歲；體質指數18～23 kg·m-2，平均21.49±1.77 kg·m-2。另選取同時期40例婚檢生育正常、且月經正常的育齡期女性作為對照組。對照組年齡22～34 歲，平均27.33±3.26歲；體質指數18～24 kg·m-2，平均21.55±1.83 kg·m-2。四組年齡、體質指數等一般資料差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

來曲唑低、中等、高劑量三試驗組均于月經周期予以來曲唑聯合枸櫞酸氯米芬片口服治療，其中三組枸櫞酸氯米芬片（規格：50 mg，西南藥業股份有限公司，國藥準字號：H50020039）劑量均為100 mg·d-1，來曲唑（規格：2.5 mg，浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字號：H20133109）劑量則為來曲唑低劑量組2.5 mg·d-1，來曲唑中等劑量組5mg·d-1，來曲唑高劑量組7.5 mg·d-1；三組連續用藥3 d；誘發排卵均采用注射用絨促性素（規格：2000 IU，寧波人健藥業集團股份有限公司，國藥準字號：H33021021）2000 IU，并告知患者，從注射當日開始連續2 d 同房，以便受孕。對照組不進行上述干預，僅同期同房及監測臨床各項觀察指標。

1.3 觀察指標

1.3.1 性激素與性激素結合球蛋白（Sex hormonebinding globulin，SHBG）

三試驗組均于誘發排卵當日取空腹血樣5 mL，3000 rpm 離心10 min 后取上層清液并采用化學發光法進行性激素及SHBG 水平檢測；對照組于正常生理排卵期取空腹血樣5 mL，3000 rpm離心10 min 后取上層清液并采用化學發光法進行性激素及SHBG 水平檢測；性激素指標包括睪酮（Testosterone，T）、雌二醇（Estradiol，E2）、促黃體生成素（Luteinizing hormone，LH）、卵泡刺激素（Follicle-stimulating hormone，FSH）等。

1.3.2 雌激素與子宮內膜厚度

三試驗組均于停藥3 d 后采用陰道超聲監測患者優勢卵泡發育情況，并在其發育不同時間節點（可見10～12、14～16、18～20 mm 優勢卵泡時）測量并記錄患者子宮內膜厚度，同時取空腹血樣5 mL，3000 rpm 離心10 min 后取上層清液并采用化學發光法進行雌激素水平檢測。

1.3.3 排卵與妊娠情況

三試驗組均于誘發排卵后采用陰道超聲監測，記錄患者排卵情況，對照組于正常生理排卵期記錄研究對象排卵情況。四組均于排卵后1 m 后采用陰道B 超診斷研究對象是否妊娠。

1.4 統計學方法

本研究數據應用SPSS 19.0 軟件進行統計學分析。排卵率、妊娠率等計數資料以例數（%）表示，組間比較采用Z/χ2檢驗；年齡、體質量指數、與子宮內膜厚度、性激素與SHBG 和雌激素水平等計量資料以均數±標準差（）表示，組間及組內比較均應用F/t檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 四組性激素及SHBG 水平比較

來曲唑低、中等、高劑量三組E2、LH、FSH等性激素指標及SHBG 水平均明顯低于對照組，T 水平均明顯高于對照組（P＜0.05）；來曲唑低、中等劑量組E2、LH、FSH 等性激素指標及SHBG水平均明顯低于來曲唑高劑量組，T 水平均明顯高于來曲唑高劑量組（P＜0.05）；來曲唑低劑量組E2、LH、FSH 等性激素指標及SHBG 水平均明顯低于來曲唑中等劑量組，T 水平均明顯高于來曲唑中等劑量組（P＜0.05）。見表1。

表1 四組性激素及SHBG 水平比較（，n=40）

表1 四組性激素及SHBG 水平比較（，n=40）

注：與對照組比較，*P＜0.05；與來曲唑低劑量組比較，#P＜0.05；與來曲唑中等劑量組比較，ΔP＜0.05。

2.2 四組雌激素水平比較

優勢卵泡發育至10～12、14～16、18～20 mm 這三個時間節點時，來曲唑低、中等、高劑量三試驗組雌激素水平均明顯低于對照組（P＜0.05）；來曲唑低、中等劑量組雌激素水平均明顯高于來曲唑高劑量組（P＜0.05）；來曲唑低劑量組雌激素水平明顯高于來曲唑中等劑量組（P＜0.05）。見表2。

表2 四組雌激素水平比較（，n=40）

表2 四組雌激素水平比較（，n=40）

注：與對照組比較，*P＜0.05；與來曲唑低劑量組比較，#P＜0.05；與來曲唑中等劑量組比較，ΔP＜0.05。

2.3 四組子宮內膜厚度比較

優勢卵泡發育至10～12、14～16、18～20 mm 這三個時間節點時，來曲唑低、中等、高劑量三試驗組子宮內膜厚度均明顯小于對照組（P＜0.05）來曲唑低、中等劑量組子宮內膜厚度均明顯大于來曲唑高劑量組（P＜0.05）；來曲唑低劑量組子宮內膜厚度明顯大于來曲唑中等劑量組（P＜0.05）。見表3。

表3 四組子宮內膜厚度比較（，n=40）

表3 四組子宮內膜厚度比較（，n=40）

注：與對照組比較，*P＜0.05；與來曲唑低劑量組比較，#P＜0.05；與來曲唑中等劑量組比較，ΔP＜0.05。

2.4 四組排卵與妊娠情況比較

四組之間排卵率無明顯差異（P＞0.05）。來曲唑低、中等、高劑量三組妊娠率均明顯低于對照組（P＜0.05），來曲唑低、中等劑量組妊娠率均明顯低于來曲唑高劑量組（P＜0.05），來曲唑低劑量組妊娠率明顯低于來曲唑中等劑量組（P＜0.05）。見表4。

表4 四組排卵與妊娠情況比較（例（%），n=40）

3 討論

不孕不育根據發病原因可分為女性不孕和男性不育，首要病因包括排卵障礙、精液異常、免疫因素等[6]。本研究探究不孕不育治療，為規避性別因素影響，選取不孕女性做本次重點研究對象。女性不孕常見因素包括輸卵管異常、排卵障礙、免疫抗體因素和其他不明原因，臨床治療多結合患者實際及意愿選擇合適治療方案。其中針對無排卵或有排卵障礙的不孕患者，臨床多采取藥物手段誘發卵巢的排卵功能，增加患者受孕幾率[7]。就目前已有研究調查結果顯示，枸櫞酸氯米芬是不孕女性患者首選促排卵藥物，具有顯效、安全、經濟實惠等優勢，不過存在部分患者由于藥物抵抗作用而出現妊娠失敗[8]。而對于二次促排卵受孕患者采用來曲唑可增加排卵及助孕成功率，為此有研究分析上述兩種藥物聯合應用于首次接受治療的不孕育齡期女性患者，發現患者不僅排卵率有明顯提升，妊娠成功率也大大增加，不過由于不同劑量來曲唑所發揮的助孕效果存在明顯差異，且現階段國內外暫無其用藥劑量共識，臨床用藥多根據行醫經驗進行[9]。

孫靜華研究發現，枸櫞酸氯米芬和來曲唑對于女性不孕患者均有促排卵功效，前者作為強抗雌激素藥物，受限于耐藥問題和高劑量卵巢排卵過激問題，臨床多采取低劑量用藥，以微刺激卵巢排有限卵子，治療雌激素水平異常、無排卵或少排卵導致的不孕癥；而后者作為芳香化酶抑制劑，可通過芳香化酶抑制作用促使人體雌激素水平下降，從而發揮促排卵效果[10]。本研究以生育能力正常的育齡期女性為對照，觀察了不孕不育患者在采用不同劑量來曲唑聯合枸櫞酸氯米芬片治療后對其性激素及SHBG 水平的影響，結果顯示，來曲唑低、中等、高劑量三試驗組E2、LH、FSH 等性激素指標及SHBG 水平較對照組均明顯更低，T 水平較對照組均明顯更高；來曲唑低、中等劑量組E2、LH、FSH 等性激素指標及SHBG 水平較來曲唑高劑量組均明顯更低，T 水平較來曲唑高劑量組均明顯更高；來曲唑低劑量組E2、LH、FSH 等性激素指標及SHBG 水平較來曲唑中等劑量組均明顯更低，T 水平較來曲唑中等劑量組均明顯更高，提示不孕不育患者采用不同劑量來曲唑聯合枸櫞酸氯米芬片治療均可有效改善其性激素及SHBG 水平，其中以來曲唑高劑量組改善效果最明顯。分析其原因，7.5 mg·d-1來曲唑在卵泡早期雌激素分泌抑制方面效果最為明顯。

以往研究還指出，月經正常的育齡期女性在排卵期會出現持續雌激素水平升高，這可引起子宮內膜持續增生，而來曲唑可阻滯機體內源性雌激素分泌進而導致機體子宮內膜增生被抑制，且該藥物使用劑量越高其抑制程度越高，是以不排除過高劑量來曲唑影響胚胎著床[11]。本研究進一步分析四組雌激素及子宮內膜厚度水平，結果顯示，優勢卵泡發育至10～12、14～16、18～20mm 這三個時間節點時，來曲唑低、中等、高劑量三試驗組雌激素水平均明顯低于對照組；來曲唑低、中等劑量組雌激素水平均明顯高于來曲唑高劑量組；來曲唑低劑量組雌激素水平明顯高于來曲唑中等劑量組，也提示不同劑量來曲唑對機體雌激素及子宮內膜厚度的抑制程度不同，以7.5 mg·d-1來曲唑抑制程度最高。黃麗等類似研究曾指出，來曲唑用藥后雖可抑制機體雌激素表達及子宮內膜厚度，但停藥后這種作用可迅速消失，是以來曲唑用藥期間雖會導致用藥者子宮內膜厚度變薄，但是停藥后其子宮內膜厚度會呈線性增長，故對胚胎著床不會構成影響[12]。本研究記錄、分析四組排卵與妊娠情況，結果顯示，除來曲唑低劑量組排卵率僅為97.50%外，其余組排卵率均為100%，四組之間排卵率無明顯差異；且來曲唑低、中等、高劑量三試驗組妊娠率（12.50%、27.50%、42.50%）較對照組（57.50%）均明顯更低，來曲唑低、中等劑量組妊娠率較來曲唑高劑量組均明顯更低，來曲唑低劑量組妊娠率較來曲唑中等劑量組明顯更低，提示7.5 mg·d-1來曲唑聯合100 mg·d-1枸櫞酸氯米芬片的助孕作用最明顯。

綜上所述，不同劑量來曲唑聯合枸櫞酸氯米芬片治療應用于不孕不育患者，在促進患者性激素及SHBG 的分泌、抑制雌激素水平及子宮內膜方面的效果存在明顯差異，以致于治療后其妊娠率差異明顯，其中以7.5 mg·d-1來曲唑聯合100 mg·d-1枸櫞酸氯米芬片的助孕效果最明顯。