來曲唑聯合枸櫞酸氯米芬對初治多囊卵巢綜合征患者糖脂代謝及預后的影響

孫云霞, 饒陽陽, 劉 偉

(安徽省宣城市人民醫院婦產科, 安徽 宣城 242000)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)好發于青春期及育齡期婦女,發病率約為5%～10%,病因尚未完全明確,主要表現為血雄激素水平升高、月經紊亂、妊娠失敗、毛發增多、痤瘡、慢性無排卵等,同時多存在糖脂代謝異常,與疾病的預后有關[1]。枸櫞酸氯米芬(clomiphene citrate,CC)是PCOS的一線經典治療藥物,屬于人工合成的雌激素衍生物,能明顯促進患者的排卵,臨床應用廣泛,但也可能影響宮頸黏液的質量及子宮內膜的生長,故妊娠率有時并不理想。來曲唑(letrozole,LE)屬于PCOS的新型治療藥物選擇,能通過提高促進胰島素樣生長因子的分泌來達到促排卵效果,在輔助生殖醫學領域應用越來越廣泛[2]。既往研究主要分析CC聯合LE對PCOS患者的排卵率和妊娠率的影響[3,4],對患者糖脂代謝的影響較少。對此,本研究前瞻性選取近2年來安徽省宣城市人民醫院收治的126例初治PCOS患者為研究對象,旨在探討CC聯合LE對患者糖脂代謝及預后的影響。

1 對象與方法

1.1研究對象:選取2021年1月至2022年6月期間安徽省宣城市人民醫院收治的126例初治PCOS患者為研究對象,入選標準:①符合中華醫學會婦產科學分會內分泌學組制定的專家共識[5]中PCOS的診斷標準;②已婚,子宮形態正常,無子宮及附件手術史,至少有一側的輸卵管通暢;③配偶生育功能未見明顯異常。排除標準:①入組前已服用CC、LE等PCOS相關的治療藥物;②合并全身其他系統或器官的嚴重疾病或惡性腫瘤,或有CC、LE的禁忌癥;③合并不明原因的陰道出血、子宮腫瘤、卵巢囊腫、卵巢早衰等其他婦科疾病。本研究全部患者均簽署研究知情同意書,通過了安徽省宣城市人民醫院倫理委員會的批準。將全部126例PCOS患者隨機均分為兩組,觀察組和對照組的年齡、病程、體質指數(BMI)等基線資料比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 觀察組和對照組患者的基線資料比較

1.2方法:對照組患者予單純CC治療,從月經的第5天開始口服CC膠囊(商品名:克羅米芬,生產企業:上海衡山藥業有限公司,批件號:國藥準字H31021107,規格:50mg),每次口服50mg,每日1次,連用5d。觀察組在此基礎上聯合應用LE治療,從月經的第5天開始口服LE片(商品名:芙瑞,生產企業:江蘇恒瑞醫藥股份有限公司,批件號:國藥準字H19991001,規格:2.5mg),每次口服5.0mg,每日1次,連用5d。

1.3觀察指標

1.3.1糖脂代謝:全部患者在治療前1d、治療后第2天采集5mL肘靜脈血,采用全自動生化分析儀檢測空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、空腹胰島素(fasting insulin,FINS)、甘油三酯(triglycerides,TG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)等糖脂代謝相關指標,計算穩態模型胰島素抵抗指數(HOMA-IR),即FPG(mmoL/L)與FINS(mIU/L)的乘積除以22.5[6]。

1.3.2臨床預后:在治療前后,采用全自動生化分析儀檢測全部患者的血促卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)、促黃體生成素(luteinizing hormone,LH)、雌二醇(estradiol,E2)、睪酮(testosterone,T)等性激素水平。采用彩色多普勒超聲觀察全部患者治療后的排卵率、成熟卵泡(直徑≥18mm)數目及平均直徑等排卵狀況。

2 結 果

2.1觀察組和對照組患者治療前后的糖脂代謝指標比較:觀察組和對照組患者治療前的FPG、FINS、HOMA-IR、TG、TC比較,差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組和對照組患者治療后的FPG、FINS、HOMA-IR、TG、TC均顯著低于治療前,差異均有統計學意義(P<0.05)。觀察組患者治療后的FPG、FINS、HOMA-IR、TG、TC均顯著低于同期對照組,FPG、FINS、HOMA-IR、TG、TC治療前后的變化水平均顯著高于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 觀察組和對照組患者治療前后的糖脂代謝指標比較

2.2觀察組和對照組患者治療前后的性激素水平比較:觀察組和對照組患者治療前的FSH、LH、E2、T比較,差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組和對照組患者治療后的FSH、LH、E2、T均顯著低于治療前,差異均有統計學意義(P<0.05)。觀察組患者治療后的FSH、LH、E2、T均顯著低于同期對照組,FSH、LH、E2、T治療前后的變化水平均顯著高于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 觀察組和對照組患者治療前后的性激素水平比較

2.3觀察組和對照組患者治療后的排卵狀況及不良反應發生率比較:結果表明,觀察組患者的成熟卵泡數目、成熟卵泡的直徑均顯著高于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05)。安全性方面,觀察組、對照組患者服藥期間分別出現8例(包括6例惡心嘔吐、1例頭暈和1例月經量增多)、6例(包括5例惡心嘔吐和1例頭暈)不良反應,各不良反應癥狀均較輕微,予觀察或對癥處理后均好轉,兩組不良反應的發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表4。

表4 觀察組和對照組患者治療后的排卵狀況及不良反應發生率比較

3 討 論

PCOS的主要表現為排卵功能障礙、雄性激素水平明顯升高,發病機制相對復雜,出現不孕、月經紊亂、多毛、痤瘡等,可能與家族性卵巢多囊改變、母親先天性腎上腺皮質增生癥等有關,故PCOS的診治一直是臨床關注的焦點。目前認為,PCOS除了會出現性激素水平異常外,其糖脂代謝也會出現不同程度的紊亂,包括IR、體重明顯升高、血胰島素水平明顯升高,其在一定程度上影響了雄激素的水平和排卵生理功能,同時增加了心血管疾病的發生風險,故臨床上也需密切觀察患者的血糖和血脂變化,必要時聯合應用二甲雙胍、他汀類藥物等,以提高臨床療效[7]。

CC是一種人工合成的激素類制劑,屬于PCOS的經典治療藥物,同時具有較弱的雌激素活性和較強的抵制雌激素效應,其主要作用于下丘腦部位來解除雌激素的負反饋作用,刺激內源性GHRH的釋放,同時增加卵泡對FSH、LH等的反應,最終達到促進排卵的效果,但其可能影響但會影響宮頸黏液及子宮內膜的生長,對最終的妊娠率提高效果有時并不滿意,且部分患者會對該藥產生抵抗作用[8]。LE是臨床上新型的高選擇性芳香化酶抑制劑,屬于人工合成的芐三唑類衍生物,能顯著降低E2水平同時抑制E2對下丘腦與垂體的負反饋作用,以誘導卵泡的生長發育,達到促排卵的效果,且LE還能抑制雌激素的轉化生成,明顯提高雄激素在卵泡局部的表達水平,從而增強卵泡對FSH的敏感程度,從而提高促排卵效果。孫靜華等[9]研究表明LE對PCOS患者療效好于CC,安全性較高,值得推廣應用。但是,既往關于LE聯合CC對患者糖脂代謝的影響研究較少,對此,本研究前瞻性選取了126例初治PCOS患者為研究對象,隨機均分為兩組,對照組予單純口服CC,觀察組予CC聯合LE(5.0mg/d),結果表明兩組患者治療后的血糖、血脂及性激素水平均得到一定改善,且觀察組的FPG、FINS、HOMA-IR、TG、TC、FSH、LH、E2、T的改善效果均明顯優于對照組,提示在傳統的CC藥物治療基礎上,聯合應用LE能進一步改善患者的糖脂代謝,包括降低血糖、胰島素及血脂水平,緩解胰島素抵抗,這在乳腺癌等其他疾病患者上已有類似結果報道,這可能與LE能明顯改善性激素水平有關,最終能明顯增加PCOS患者成熟卵泡數目及直徑,提高了促排卵的效果,同時兩藥聯用未明顯增加不良反應的發生風險。

綜上所述,LE聯合CC能明顯改善初治PCOS患者的糖脂代謝,促進卵巢排卵。