糖尿病腎臟病腎精虧虛證診斷量表的制定與驗證

柳紅芳 趙雪杉 安至超 史揚 李思成 田鵬飛 蔣威

糖尿病腎臟病是糖尿病常見的并發癥之一,是導致我國終末期腎病的首要因素[1],目前中西醫均尚缺乏理想的療效。本團隊經過長期臨床實踐,認為糖尿病腎臟病的核心病機為精損絡痹[2],應用填精通絡法可以明顯減輕患者蛋白尿和保護腎功能[3-4]。填精通絡法臨床應用時腎精虧虛證證候的正確判定是取得療效的關鍵。但是,腎精虧虛證在糖尿病腎臟病中的量化診斷尚缺失,不利于該治法的進一步研究和推廣應用。本研究以腎精虧虛證為切入點,借鑒循證醫學理念,通過現代文獻及書籍回顧,建立腎精虧虛證癥狀條目池,在此基礎上進行兩輪專家咨詢及臨床流行病學橫斷面調查,運用多種統計學方法進行條目篩選,確定閾值、賦權及程度分級,完成糖尿病腎臟病腎精虧虛證量化診斷量表,最后進行信效度評價及小樣本臨床驗證,研制出信效度較好,敏感度、特異度和判斷準確率均較高的糖尿病腎臟病腎精虧虛證診斷量表。此舉目的在于增強對本病腎精虧虛證認識的一致性,使本病腎精虧虛證的診斷更加客觀化、標準化,進而為糖尿病腎臟病腎精虧虛證的臨床研究奠定基礎。

1 材料與方法

1.1 數據庫的資料來源

病例來源于北京中醫藥大學東直門醫院門診、病房及招募的糖尿病腎臟病患者,共126例糖尿病腎臟病患者納入本研究中,其中男性患者86人,年齡跨度為38～80歲,女性患者40人,年齡跨度為33～81歲。

1.2 糖尿病腎臟病的診斷標準

糖尿病腎臟病診斷標準依據中華醫學會腎臟病學分會2021年發布的《糖尿病腎臟疾病臨床診療中國指南》的診斷標準[1]。

1.3 納入標準

(1)符合糖尿病腎臟病診斷標準;(2)年齡在18～81歲之間;(3)簽署知情同意書。

1.4 排除標準

(1)明確診斷的原發性腎小球疾病、自身免疫性疾病及結締組織病、血液病、腫瘤、藥物繼發腎損害;(2)6個月內有惡性高血壓、心肌梗死、腦血管意外和糖尿病酮癥酸中毒等危急重癥病史者;(3)合并有嚴重的呼吸、消化、血液系統等原發疾病以及目前并發感染及精神病者,合并充血性心功能衰竭Ⅰ～Ⅳ級者;(4)惡性腫瘤、妊娠、哺乳者。

1.5 數據錄入與核對

由另外兩名經過標準操作規程培訓的負責人錄入數據,采用雙人雙機位的方法獨立錄入,然后進行交叉審核與校對。

2 量表的研制流程與實施

2.1 條目池的形成

電子檢索中文醫學文獻數據庫:中國知網數據庫(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、維普數據庫(VIP)及萬方數據庫,檢索詞包括:“腎精不足”“腎精虧虛”“腎精虧損”“腎精虛衰”“腎精虧耗”“腎精暗耗”“腎精不固”“精虧”“精虛”“精損”,共10個,查閱1993年～2021年中的相關文獻。納入論文中臨床研究類論文及行業診斷標準,排除兼夾證、重復文獻經驗總結類、綜述、文獻分析類、動物實驗類、方法學研究類以及不合格文獻。同時,查閱書籍150本,總結與上述概念相關的癥狀描述,構成腎精虧虛證診斷量表條目來源的數據庫。

根據電子文獻檢索共計篩查4476篇文獻,得到有效文獻283篇。提取文獻中不重復的癥狀條目。同時,查閱書籍150本,總結與上述概念相關的癥狀條目,參照《中國中醫藥學主題詞表》[5]及《中華人民共和國國家標準——中醫臨床診療術語證候部分》[6],對條目池四診信息進行規范化處理,共收集腎精虧虛證條目19條,分別為:腰膝酸軟、足跟痛、牙齒松動、神情呆鈍、健忘、頭暈、陽痿、性欲減退、耳鳴、耳聾(聽力減退)、發白易脫、小便失禁、滑精遺精、乏力、面色目眶黧黑、精神萎靡、舌體瘦、舌質淡、尺脈細弱。

2.2 基于德爾菲法主觀篩選條目

本研究共進行兩輪專家匿名問卷調查,入選專家均從事中醫臨床專業工作10年以上且具有副高級職稱及以上的中醫師,第一輪問卷調查共邀請14位專家,收回有效問卷13份,其中副高2人,正高11人,平均工齡(28.31±6.86)年。第二輪問卷調查共邀請12位專家,全部有效收回,其中副高3人,正高9人,平均工齡(31.83±13.87)年。

專家對19個條目按其臨床診斷意義的重要性進行判斷:很重要計為5分,重要計為4分,一般重要計為3分,不重要計為2分,很不重要計為1分,無意義計為0分。收回問卷后對問卷條目結果從均數、滿分率、否定率、變異系數的界值等方面進行統計分析,評估各癥狀條目所占重要性,刪除均數、滿分率低于下界值,且變異系數、否定率高于上界值的條目(界值=均數±標準差)。最終形成臨床調查版“糖尿病腎臟病腎精虧虛證診斷量表”。根據第一輪專家調查問卷,結果示暫無條目被刪除;接下來結合第二輪進行綜合考量。第二輪專家問卷調查,結果示神情萎靡、面色目眶黧黑、神情呆鈍共3個條目被刪除。

兩輪德爾菲專家咨詢后協同系數對比發現兩輪問卷顯著性均P=0.00<0.05,拒絕原假設,因此認為專家對該問卷的評分內部雖有分歧,但存在顯著的一致性。通過兩輪專家咨詢后,第二輪協同系數較前增高,說明第二輪專家意見一致性高于第一輪。故按照第二輪專家問卷調查結果刪除神情萎靡、面色目眶黧黑、神情呆鈍共3個條目。專家共識臨床診斷實踐中難以確保標準舌診、脈診統一客觀的問題,故刪除尺脈細弱、舌質淡、舌體瘦3個條目,考慮到本量表男女性共用,刪除男性特有癥狀陽痿、遺精滑精。由此得到“調研版糖尿病腎臟病腎精虧虛證診斷量表”共11個條目:乏力、腰膝酸軟、足跟痛、牙齒松動、健忘、頭暈、耳鳴、耳聾(聽力減退)、發白易脫、性欲減退、小便失禁。

2.3 基于臨床資料客觀篩選條目

根據診斷標準、納入標準、排除標準,將符合要求的患者按照朱文峰教授《證素辨證學》[7]標準分為腎精虧虛證組和非腎精虧虛證組。全部受試者中腎精虧虛證組93人,非腎精虧虛證組33人。腎精虧虛證組和非腎精虧虛證組在年齡和性別上無統計學差異(P>0.05),兩組具有可比性。

2.3.1 頻率分析法 利用頻率分析法可從條目的普遍性、重要性角度衡量條目對診斷量表診斷過程的影響程度。依據收集的條目數據,計算其在腎精虧虛組患者中各個條目出現的頻率,來判斷是否為該證候常見的癥狀。對頻率低于30%的條目予以刪除[8]。結果示“小便失禁”出現頻率低于30%,故刪除。

2.3.2 相關系數法 通過計算腎精虧虛證組各條目得分與量表相應部分積分的spearmam秩相關系數篩選條目。保留條目相關性系數r>0且具有統計學意義(P≤0.05)的條目[9]。結果示“發白易脫”“小便失禁”r>0而P>0.05,故刪除。

2.3.3 克朗巴赫α系數法 Cronbachα系數常用于判斷量表信度的指標,體現量表內部同質性大小,利用Cronbach α系數篩選條目,可以從內部一致性的角度衡量條目的優劣。通過計算Cronbach α系數,比較去除某一條目后Cronbach α系數的變化,去除后系數增大,說明被去除的條目能夠降低內部一致性,應當去除,反之則保留[10]。結果示糖尿病腎臟病腎精虧虛證的Cronbach α系數為0.708,刪除“發白易脫”“小便失禁”后,克朗巴赫α系數增大,故刪除“發白易脫”“小便失禁”兩條目。

2.3.4 篩選結果 根據3種統計結果對比分析,待選條目中只要有一項符合排除標準即進行排除,最終得到的9個量表條目,分別為:乏力、腰膝酸軟、足跟痛、健忘、頭暈,耳鳴、耳聾(聽力減退)、牙齒松動、性欲減退。

2.4 量表條目賦權

本研究用因子分析法為各個條目進行賦權。條目權值=因子載荷系數×方差貢獻度[11],結果如表1。

表1 腎精虧虛證因子分析法權值計算表

2.5 量表閾值計算

根據條目及不同的權重,對患者重新評分,用調研量表的程度得分乘以整數化權值得到新的得分,將“判別量表”診斷結果定為狀態變量,重新評分后所得分數定為檢驗變量,得到腎精虧虛證ROC曲線,ROC曲線形態及下方面積為0.936。根據Youden指數最大原則[12],確定最大Youden指數=0.751,對應證候診斷量表的敏感度為90.3%、特異性為84.8%、閾值為38.5,完成量表的研制。

2.6 糖尿病腎臟病腎精虧虛證診斷量表程度分級

利用糖尿病腎臟病腎精虧虛證診斷量表對腎精虧虛證組患者進行量化診斷得分,并計算其總分的四分位數,以其小于25%的分數為輕度,25%～75%的分數為中度,大于75%分數為重度。通過四分數法對腎精虧虛證進行程度分級,結果示38.5≤總分<62分為輕度,62≤總分<124.5為中度,總分≥124.5為重度。

2.7 確定糖尿病腎臟病腎精虧虛證診斷量表

根據此前主客觀條目篩選、賦值、閾值以及程度分級的確定,制定“糖尿病腎臟病腎精虧虛證診斷量表”,見表2。各癥狀程度輕者以權值乘以1分,程度中等者以權值乘以2分,程度重者以權值乘以3分,并將癥狀得分相加,總分<38.5診斷為非腎精虧虛證,38.5≤總分<62為腎精虧虛證輕度,62≤總分<124.5為中度,總分≥124.5為重度。

表2 糖尿病腎臟病腎精虧虛證診斷量表

2.8 量表的信效度評價

2.8.1 信度評價 本研究主要從同質性信度及分半信度兩個方面進行評價,而本研究Cronbach’s α系數為0.728,根據統計學原理,Cronbach’s α系數大于0.7,即說明量表的內在信度較高[13];計算量表的 Spearman-Brown 系數為0.663,說明量表的分半信度尚可[14]。

2.8.2 效度評價 (1)內容效度:本量表編制以期刊文獻和書籍的相關癥狀,結合臨床知識組成條目池,通過德爾菲法和臨床數據統計對條目池進行篩選,運用因子分析對其賦權,運用 ROC曲線確定量表閾值。本量表研制過程嚴格遵循量表編制的流程規范和統計學原理,可以認為該量表能夠較為靈敏、特異的完成糖尿病性腎臟病腎精虧虛證的診斷要求,內容效度較好。(2)結構效度:本量表通過探索性因子分析對其進行結構效度評估。前面統計結果表明:本量表KMO =0.793>0.5,P=0.000<0.01,表明數據效度較好,可以進行因子分析。將量表再一次進行因子分析,默認提取特征值>1的公因子,可提取2個公因子,累計方差百分比位45.405%>40%,見表3。經方差最大旋轉后,保留公因子載荷大于或等于0.4的條目[15]。量表的第一公因子主要包括耳鳴、耳聾(聽力減退)、牙齒松動、性欲減退;第二公因子主要包括乏力、腰膝酸軟、足跟痛、健忘、頭暈,兩個公因子包含了所有9個條目,基本達到了假設的理想結構,見表4。

表3 腎精虧虛證方差累積貢獻率

表4 腎精虧虛證旋轉后因子載荷矩陣

2.9 小樣本臨床驗證

根據糖尿病腎臟病診斷標準、納入和排除標準,重新納入52例糖尿病腎臟病患者,采集受試者四診信息,通過3位專家同時獨立判斷證候,取其中兩名及以上的一致意見作為腎精虧虛證存在與否的“金標準”。同時運用本研究編制的“糖尿病腎臟病腎精虧虛證診斷量表”對以上受試者進行證候診斷,對比辨證結果差異,驗證量表,具體結果見表5。再根據診斷試驗原理,通過計算得出量表的靈敏度為95.2%、特異度為80%、準確率為92.3%。

表5 糖尿病腎臟病腎精虧虛證診斷量表驗證結果

3 討論

3.1 本量表為病證結合下的特異性量表

該量表的設計主要是為了用于中醫科研的使用,中醫大夫臨床治療糖尿病腎臟病時會通過自己的專業知識與臨床經驗判斷患者是否為腎精虧虛證,無需使用中醫診斷量表。

在本次研究中,采用現代醫學疾病下的中醫證候研究模式,其優勢在于研究納入的所有病例均需首先符合糖尿病腎臟病的現代醫學診斷標準,通過橫斷面調查,從腎精虧虛證條目池中篩選出具有診斷糖尿病腎臟病腎精虧虛證意義的代表性條目,既突出了疾病對證候的影響,又強調了證候的本身特點,體現了病—證—癥的病證結合模式,最終形成了糖尿病腎臟病腎精虧虛證的特異性診斷量表,使本病腎精虧虛證的診斷更加客觀化、標準化,從而保證了研究的科學性和可重復性。因此,相較于普適性的腎精虧虛證診斷量表而言,該量表在糖尿病腎臟病腎精虧虛證的臨床研究中更具有科研價值。

3.2 本量表研制過程科學標準,嚴謹規范

本量表研制的每個環節都選用科學規范的方法,特別是關鍵環節我們都恪守規范。例如,條目的篩選是研制量表的關鍵步驟之一,對量表是否切實可用起到決定性作用。本研究選用了德爾菲專家咨詢法來篩選條目,作為主觀篩選法,德爾菲專家咨詢法通過專家問卷,匯聚專家意見,集思廣益,充分發揮專家的集體效應,通過這種方法所得的結果,既能反映現代中醫的學術水平與臨床辨證水平,在一定程度上也確保了該研究的權威性、先進性和指導性[16]。在此基礎上,本研究還運用客觀篩選法,通過采用多種統計學方法從多角度、多層次、多方位篩選條目。本研究選擇了頻率分析法、相關系數法、克朗巴赫α系數法,操作較為簡單,從重要性、代表性、內部一致性的角度對量表條目進行不同角度的判定,使其盡可能的真實、客觀、并具有代表性。因此,本研究通過同時使用主客觀兩種篩選方式,將定量與定性進行結合,優勢互補,使篩選結果更加合理可靠。最終篩選后保留條目為乏力、腰膝酸軟、足跟痛、健忘、頭暈、耳鳴、耳聾(聽力減退)、牙齒松動、性欲減退。由于腎精虧虛證本為物質缺乏,進而可導致功能低下,故相關癥狀多為兩者結合的表現。腎主骨生髓,腎精不足,不能榮養髓海,故癥見足跟痛、牙齒松動;精不足則腦轉耳鳴,故見健忘頭暈、耳鳴、耳聾(聽力減退);腎精不足,無以化生腎氣、腎陰、腎陽則功能低下,表現為乏力、腰膝酸軟、性欲減退。因此本研究所得條目均符合中醫診斷學理論和臨床經驗。同時,本研究運用四分位法,為量表得分劃分程度分級,可以明確患者腎精虧虛的輕重,評估患者病情程度,可用于糖尿病腎臟病腎精虧虛證相關中藥新藥的研究,為新藥的證候療效判定提供標尺。

3.3 本量表的臨床驗證思考

臨床驗證是檢驗建立的診斷標準是否有應用價值的關鍵,其包括回顧性檢驗與前瞻性檢驗,由于回顧性檢驗缺乏信服力,故本研究采用了前瞻性檢驗。每一個診斷試驗在真實度方面都有靈敏度和特異度兩個基本特征。靈敏度和漏診率是互補的,特異度和誤診率是互補的。當實驗的方法和診斷腎精虧虛證的標準固定時,每一個診斷試驗的靈敏度和特異度是恒定的。然而中醫證候目前尚無統一、公認的權威診斷標準,就意味著診斷性試驗所需的金標準可能不存在。因此多數學者認為[17],專家經驗辨證從整體上相對能保證辨證的準確性。故在本次研究中,我們通過3位專家同時獨立判斷證候,取其中兩名及以上的一致意見作為“金標準”進行了診斷實驗,在一定程度上避免了證候判斷的個性化差異,從而盡可能的保證了“金標準”的相對權威性。最終本研究量表通過小樣本臨床試驗,靈敏度95.2%,特異性80%,診斷率92.3%,與ROC曲線所得數值相近,表明量表的診斷性能較佳。

3.4 不足與展望

在中醫臨床研究中,評判癥狀的程度輕重和療效的優劣,都需要客觀、準確的標準進行衡量。中醫量表無疑成為中醫研究的重要基石之一,為中醫研究的科學性評價體系提供強有力的支撐。由于本研究因時間原因,樣本量有限,且患者地域多在北京市內,主要來自北京中醫藥大學東直門醫院及招募的患者,故有待進一步擴大樣本量,進行多地區、多中心研究,得出更加實用、客觀的量表。另外,如何對患者舌脈標準客觀化,納入本研究診斷量表中,以發揮中醫四診合參的優勢,也是今后值得進一步探索的問題。