藥物共晶及其連續熱熔擠出制備技術研究進展*

李鵬麗,賈蘭妮,步玉如,楊微微,張家祥

(1.青島海洋生物醫藥研究院制劑研發中心,青島 266100;2.中國海洋大學醫藥學院,青島 266003)

現階段,小分子化學藥物仍是醫藥市場的主流產品。在小分子藥物開發初期,新藥分子往往被設計成復雜的結構或添加較為復雜的官能團以增強其藥效、靶向性從而降低毒副作用[1]。然而復雜的結構和官能團往往導致藥物分子水溶性和滲透性較差,口服生物利用度較低,從而增大藥物開發難度[2-3]。因此,如何通過低成本高效藥物遞送技術,實現藥物增溶、促滲、控釋等以提高藥物生物利用度,是制劑研究必須解決的難題[4-5]。熱熔擠出技術(hot melt extrusion,HME)作為近年來新興的制劑技術,創造性地將藥學與工程學結合起來,不僅能實現固體分散體共晶的制備,并且能實現高效連續操作、不使用有機溶劑,或將成為理想的共晶藥物制備技術[6]。筆者主要綜述藥物共晶在藥物遞送以及制藥領域的應用及優勢,以及HME在共晶制備層面的應用及發展現狀,并分析該技術面臨的挑戰和機遇。

1 藥物共晶

1.1藥物共晶的概念 自1961年SEKIGUCHI等[7]首次報道磺胺噻唑和尿素的共晶混合物以改善藥物溶解度以來,共晶體系受到學術和制藥工業界的廣泛關注。2018年,美國食品藥品管理局(FDA)頒布的《Regulatory Classification of Pharmaceutical Cocrystals Guidance for Industry》將共晶定義為:共晶藥物是指在同一晶格中,兩種或以上不同分子以固定的化學計量比通過非離子鍵和非共價鍵結合形成的晶體物質。其中一種分子是活性藥物成分(active pharmaceutical ingredient,API),另一種是在晶格中與API非離子鍵結合的配體,通常是非揮發性的,不能是溶劑或水。從共晶藥物定義來看,與單一的API相比,共晶的形成也為原有活性成分提供了改善溶出、穩定性、吸濕性和體外藥物組合活性的機會[8]。近年來上市或進入臨床的部分共晶藥物見表1。

表1 已上市或進入臨床試驗的部分共晶藥物

1.2藥物共晶在制劑領域的應用 現階段共晶藥物在制劑領域的應用主要是提高難溶性藥物溶解度、增加物理穩定性等。筆者以幾個案例詳述共晶藥物的應用及優勢。

1.2.1提高溶解度 目前,接近40%的藥物存在溶解性差的問題,溶解性差極大地限制了藥物的臨床應用。HAYASHI等[9]制備了依托度酸分別和對乙酰氨基酚、鹽酸普萘洛爾的共晶,并對共晶的理化性質及體外溶出度進行了評價。依托度酸本身具有較低溶解度,且流動性、可壓性差,通過濕法研磨分別形成共晶后,依托度酸溶出速率顯著提高。

1.2.2增加緩控釋作用 替莫唑胺是一線腫瘤化學治療(化療)藥物,口服后消除較快,且由于其在中性環境中較穩定,在堿性環境中易水解,限制了其臨床應用。王潔[10]選擇具有弱酸性的黃酮類化合物如橙皮素、木犀草素、楊梅素,分別與替莫唑胺制備成為共晶體,共晶體在pH值1.2、pH值6.8的溶出介質中,降低了藥物的溶出速率,避免了潛在的突釋,實現了較好的緩控釋效果。同時共晶中黃酮類物質的溶解度得到短暫提高,顯著改善了共晶中兩種物質溶解度差異問題。

1.2.3產生療效協同或互補作用 常用于治療肺結核的異煙肼因引發脂質過氧化而易導致肝損傷,而臨床上可將抗氧化劑槲皮素與異煙肼聯用以起到保肝作用,但與異煙肼合用時,槲皮素口服劑量是異煙肼的7.5倍,這大大降低了患者的依從性。LIU等[11]采用冷卻結晶法制備異煙肼-槲皮素共晶體,通過體外/體內實驗證實,共晶通過優勢互補,可以增強槲皮素生物利用度,同時幾乎消除了異煙肼肝毒性。

1.2.4掩味 在某些情況下,藥物不良味道限制了制劑的開發和臨床應用,目前常用的掩味方法如微囊化和包衣技術等復雜且成本昂貴,甜味劑不能完全掩蓋苦味,而共晶技術不失為一種掩味方法。SOLIMAN等[12]制得摩爾比1：1的加巴噴丁與糖精共晶,通過志愿者評定苦味,結果顯示共晶可顯著降低加巴噴丁本身苦味,其苦味低于加巴噴丁溶液及其物理混合物。因此共晶可以在一定程度上降低人工甜味劑使用量,更有利于人體健康。

2 HME制備藥物共晶

目前制備共晶的方法主要有溶液和固體合成法兩大類。溶液合成法包括溶劑蒸發法、冷卻結晶法、反應結晶法、混懸結晶法等。雖然現在常用的藥物共晶制備方法主要是溶劑蒸發法,但這類方法需要消耗大量溶劑,且為殘留溶劑雜質控制帶來隱患[13-14]。固體合成法主要基于機械化學原理,利用研磨、高剪切造粒等制備共晶,常用固體合成法有干法研磨法、濕法研磨法和熔融法,這類方法需要額外輸入機械能和熱能。

2.1HME 見圖1。HME是將藥物、高分子載體、增塑劑等輔料加入分區域控溫的料筒,采用機械手段,經熔融或軟化充分混合均勻,通過螺桿旋轉以及相互嚙合研磨,使反應物在一定空間被加熱、剪切、壓縮,達到分子層面均勻混合的技術[15]。

共晶的形成依賴藥物分子與配體之間的非共價鍵結合,因此當藥物與配體分子間有氫鍵給/受體時,在熔融混合冷卻后較容易形成共晶。綜合近些年采用HME制備藥物共晶的研究結果,典型實例見表2。

HME制備共晶的工藝參數選擇十分重要,主要關鍵參數包括螺桿設計、擠出溫度、螺桿轉速以及喂料速度等。MORADIYA等[21]在制備卡馬西平與反式肉桂酸共晶實驗中,比較了雙螺桿設計和單螺桿設計,結果發現雙螺桿能夠提供更多剪切力和機械能,相較于單螺桿能夠得到產品質量更好的共晶產品,并且所得共晶溶出速率更快。

圖1 熱熔擠出形成藥物共晶示意圖

2.2HME的優勢 與傳統共晶制備方法如研磨法、熔融法和溶劑法等相比,HME具有制備工藝簡單、自動化程度高、實驗及生產設備配套成熟以及可連續化生產等優點。HME可以制備得到高質量共晶,制備過程中不使用有機溶劑,被認為是一項綠色環保技術。此外,HME工藝易于放大生產,提高設備效率,減少人為干擾,從而縮短藥品上市時間。

DAURIO等[25]研究證實,HME可以連續生產4種模型的藥物共晶,其中,混合和溫度是影響共晶形成的關鍵參數。使用雙螺桿擠出可以實現藥物各組分之間的緊密包裹和高效混合,促進共晶形成。LIU等[22]采用HME成功制備了卡馬西平-煙酰胺-聚合物共晶,實現了卡馬西平20 min內從共晶聚合物中完全釋放出來,證明了HME制備共晶是應用于難溶性和熱敏性藥物制備化學穩定的固體分散體的有效方法。MORADIYA 等[21]研究采用HME連續制備了卡馬西平-反式肉桂酸共晶,發現采用雙螺桿與單螺桿擠出或溶劑結晶法相比,擠出加工產生的晶體具有更快的溶解速率。共晶體在加速條件下6個月保持穩定,證明HME可以制備得到穩定性好的藥物共晶。

3 HME制備共晶藥物的機遇與挑戰

共晶藥物制備的一大挑戰是工業化放大生產。傳統液體共晶體的生產方案尚沒有成熟的放大技術,且容易造成潛在的溶劑殘留。同時傳統溶劑法間歇操作的先天劣勢,使最終共晶產品化學計量的可復制控制成為一大難題[17]。而作為連續操作的HME適用于放大制備共晶,有專利報道在12 m2實驗室擠出條件下就可達到2.3 kg·h-1產率,并且在粒徑、純度等方面均優于傳統制備技術。

目前已有多種HME制備共晶的相關創新藥物經FDA批準上市。而在國內藥物研發領域中,該技術還處在前期工藝摸索和優化階段,將其應用到商業化生產仍存在大量挑戰,以下對HME目前存在的難點及突破口進行闡述。

3.1過程分析技術(process analytical technology,PAT) 目前已應用的PAT技術包含紫外可見、近紅外和拉曼光譜等。MORADIYA等[19,21]通過在擠出機機筒的不同區域安裝在線監測的近紅外(near infra-red,NIR)光纖探頭,得出共晶生成方式,并獲得最優卡馬西平-糖精共晶產品。KELLY等[18]通過NIR光譜實時監控布洛芬-煙酰胺共晶形成,并實現了在線檢測共晶純度。因此,結合熱熔擠出設備的結構特點和共晶反應條件,仔細選擇過程分析模式,了解藥物共晶體的相互作用并將過程優化,對獲得高純度、高質量、穩定的藥物共晶十分關鍵。

3.2藥物的熱穩定性 由于熱熔擠出是一個高溫高剪切過程,要保證藥物熱穩定性,溫度設置和配體選擇都至關重要。首先,為使藥物與載體能夠共融,載體材料應具有較好的熱塑性和熱穩定性。在擠出時,設備的操作溫度應低于藥物和載體材料的降解溫度,以保證其穩定性。因此載體熔化溫度或玻璃轉化溫度與API降解溫度不宜相近,兩者的差距越大,越適合HME工藝[26]。

3.3藥物配體與載體的選擇 將藥物共晶開發成上市藥品仍然存在一些挑戰,其一是選擇合適的配體。理論上可與目標化合物形成共晶的配體數量非常多,然而目前載體的篩選依舊依賴于大量實驗,時間和人力成本巨大。目前通過結合氫鍵傾向、劍橋結構數據庫、超分子合成子方法、pKa規則和Hansen溶解度參數的篩選方法,可達到對共晶組成的預測,大大節約了研發時間和成本,逐漸被制藥行業接納并成功應用于新藥研發[27-28]。

共晶制備過程中需要面對的另一個挑戰是共晶與輔料的相互作用。因為共晶在制劑中存在潛在解離的可能性,比如活性成分與賦形劑、填充劑等形成分散體而非以共晶形式存在,共晶的化學計量比變化,以及在溶解過程中轉化為較難溶解的母體藥物等,都將導致藥物的低效、無效甚至毒副作用,因此篩選適宜的載體也是HME制備共晶的關鍵。

4 結束語

綜上所述,藥物共晶是比傳統成鹽、溶劑化和多晶型更好的替代方法,可以改善原料藥的物化性質及加工特性。尤其適用于一些含溶劑化物、晶型數量有限,且缺乏合適的電離基團的活性成分。

雖然熱熔擠出共晶的工藝具有連續操作、無有機溶劑等一系列優勢,但仍需面對現階段的一些挑戰。例如,在開發共晶制劑時,不但應仔細考慮共晶與其他輔料之間的相容性、藥動學特征、療效和毒性問題,還應仔細考量藥物和配體是否能耐受高溫、高剪切力、高壓的環境以及在加熱過程中潛在的降解和相互反應。同時,熱熔擠出工藝在處理物理性質、熔點等相差較大的化合物組合時也面臨工藝參數選擇空間較窄的挑戰。盡管現階段該工藝面臨多種多樣的挑戰,熱熔擠出結合在線的過程分析工具仍是制藥材料高效、高質量、低成本生產的一種新模式。

近年來連續HME也獲得了制藥行業的認可,并有越來越多的熱熔擠出劑型產品上市銷售。技術創新和全面的監管指導將推動醫藥共晶體在醫療應用中的轉化發展。未來會有更多的基于HME的共晶藥物上市并造福患者。