《歐洲藥典》包裝標準體系概況與進展

徐俊,蔡榮,楊美成,陳蕾

(1.上海市食品藥品包裝材料測試所,上海 201203;2.國家藥典委員會,北京 100061)

隨著醫藥科技的發展,制藥企業對藥包材的個性化需求快速發展。藥包材從單一材質擴展至復合材料,從簡單容器發展為復雜給藥系統,從提供基本防護強化至全面適用。與此同時,藥包材與藥品研發的快速發展,使得藥包材與制劑的相互作用變得更為復雜。因此如何對藥包材進行有效的質量控制,滿足相關法規要求,也就成為藥品質量管理相關方必須考慮的重要問題。標準化作為質量管理的有效手段之一,同樣適用于作為藥品重要組成部分的藥包材產品。但現行標準管理模式與產品個性化需求之間的矛盾,以及各國藥包材標準之間不一致的現狀[1],已成為限制藥包材產業發展的重要瓶頸。筆者在本文對《歐洲藥典》包裝標準體系及其進展進行概述,以期為構建我國藥包材標準體系[2]、實現對藥包材的科學管理、促進藥包材標準開展國際協調提供參考。

1 《歐洲藥典》基本情況

《歐洲藥典》制修訂工作在歐洲理事會的主持下,由歐洲藥典委員會負責,并由歐洲理事會下屬歐洲藥品質量管理局(European Directorate for the Quality of Medicines &HealthCare,EDQM)設置的秘書處進行具體事務協調。目前有20個專家組和近40個工作組從事《歐洲藥典》相關工作,其中第16專家組負責塑料材料、塑料容器和密封件相關通用文件的制、修訂工作,玻璃工作組負責玻璃容器相關通用文件的制、修訂工作[3]。

《歐洲藥典》最新版本為第11版,已收載標準文件約3000份。更新機制明確為每隔3年出版新版本以及增補本8個,即每年出版增補本3個。《歐洲藥典》標準的生效日期,一般是在批準的1年后,發布的6個月后。如果需要在新版本或增補本發布前提前執行,需由歐洲藥品和藥學服務委員會(European Committee on Pharmaceuticals and Pharmaceutical Care,CD-P-PH)通過決議發布全文,同時在EDQM網站公示,并在歐洲藥典論壇在線提供相關信息。

每個正文標準文件的標題上方均提供附加信息。網絡版標題上方左側提供印刷版和EDQM知識數據庫的鏈接,印刷版標題上方左側為識別碼,點擊識別可獲得該文件在EDQM知識數據庫的相關信息。標題上方右側一般包含1行或2行字符,上行字符提供該文件生效日期及文件編碼,通用章節的文件編碼為5位數字,而包括通則和各論在內專論的文件編碼為4位數字。如果文件曾被修訂,會增加下行字符對最近修訂版本號予以說明。

《歐洲藥典制定公約》(Convention on the Elaboration of a European Pharmacopoeia,ETS No.50)明確了《歐洲藥典》在歐洲理事會簽約國范圍內強制執行的法律地位,公約增補議定書(ETS No.134)對歐盟及其成員國在歐洲藥典委員會的權利加以明確,《歐盟指令》 2001/83/EC和《歐盟法規》2019/6維持了《歐洲藥典》相關專論對于人用藥和獸藥上市申請許可(marketing authorisation,MA)的強制屬性[4]。

《歐洲藥典》的強制屬性并不表明其中所有的標準文件或文件所有內容均需強制執行。《歐洲藥典》正文標準文件分為通用章節和專論,通用章節包括凡例、分析方法、容器用材料和容器、試劑、通用文件等5個部分,其中分析方法、容器用材料和容器、通用文件部分的標準文件用于提供信息,而包括通則和各論在內的專論標準文件具有強制性。如果提供信息的通用章節被強制性標準文件所引用,除非特別說明引用目的在于提供信息,相關通用章節的標準文件也同樣具有強制性;如果沒有被引用,該通用章節的標準文件僅起到提供信息的作用,并會在文件開頭特別注明。

2 《歐洲藥典》包裝標準

2.1包裝標準體系結構 《歐洲藥典》的包裝標準均屬于通用章節文件,因此包裝標準體系采用按章節劃分的層級結構,收載于通用章節第3部分容器用材料和容器。目前設置“3.1容器生產用材料”,“3.2容器”和“3.3人血和血液組分用容器及其生產用材料、輸血裝置及其生產材料、注射器”,分別包含3大類不同性質和用途的包裝標準,標準文件的編碼與章節編號一般存在對應關系。其中,除“3.2”項容器類標準采用3層級結構外,“3.1”項和“3.3”項所含標準均采用2層級結構。同類標準中,上級標準的相關要求適用于下級標準;而非同類標準以及同類同級標準之間相互獨立,但可以通過引用與其他標準建立關聯。具體包裝標準文件見表1。

凡例明確,“3.3”項所涉及的容器和材料不屬于藥品初級包裝,未被專論引用,因此“3.3”項大部分標準文件用于提供信息;專論項下可能引用容器定義及規定,劑型通則可能在定義/生產項下要求使用特定容器,部分其他專論可能在儲存項下注明推薦使用的容器類型。制劑通則及劑型相關通則中均明確,只要適用,制劑用容器應符合“3.1”項和“3.2”項相關章節的要求,因此“3.1”項和“3.2”項的相關標準具有普遍強制效應。

2.2材料章節標準內容 考慮到部分添加劑來源于動物,“3.1”項明確對傳染性海綿狀腦病進行風險評估及降低風險的要求。根據包裝用生產材料的性能及用途,其所涉及材料大致可分為塑料、橡膠和加工助劑。除“3.1.13”項規定的27種塑料添加劑可能由單一化合物、低聚物或規定比例混合物組成外,其余材料主體均為高分子聚合物。根據高分子主鏈的結構,可分為碳鏈高分子材料,如聚烯烴(polyolefins,PO)、聚乙烯(polyethylene,PE)、聚丙烯(polypropylene,PP)、聚氯乙烯[poly(vinyl chloride),PVC]、聚乙烯醋酸乙烯酯[poly(ethylene-vinyl acetate),EVA)等;雜鏈高分子材料,如聚對苯二甲酸乙二醇酯(polyethylene terephthalate,PET);元素有機高分子材料,如硅油、硅橡膠等。塑料添加劑僅設置定義、通用要求及允許添加劑列表,其他特定材料標準一般包括定義、生產、性狀、鑒別、檢查及附加檢查等內容,EVA和PVC還需進行聚合物含量測試,而無添加劑PE、硅油、硅橡膠彈性體等材料未對生產進行說明和要求。

表1 《歐洲藥典》通用章節第3部分標準文件

2.2.1材料概述 特定材料標準的定義項下規定了不同材料的用途及其組成,對于部分塑料材料規定了聚合物的單體種類和比例范圍,而硅油則規定聚合度和動力粘度范圍。生產項下對材料生產商提出強制要求,塑料材料均規定允許添加劑的清單及其使用限度;明確部分材料需進行工藝驗證以確保相關殘留單體或雜質能滿足限度要求,規定PVC中氯乙烯單體殘留均不得過1×10-6g·g-1,PET中殘留乙醛不得過10×10-6g·g-1;需證明每個生產批的組分及比例滿足典型樣品要求,從而保證不同批次樣品間的質量穩定。性狀項下給出起到提示作用的陳述,包括外觀、溶解情況、軟化溫度和(或)燃燒情況等,PE還對相對密度范圍進行說明。

2.2.2材料鑒別 對于塑料的鑒別,測試對象包括高分子聚合物、塑料添加劑和二氧化鈦。高分子聚合物一般經溶解成膜后采用紅外光譜法進行鑒別,而PO、PE、PP和EVA可采用衰減全反射法(attenuated total reflection,ATR)直接測試,PET還需對堿降解后的紫外光譜進行比較。對于添加劑的鑒別,PO、PE、PP及靜脈輸液容器用PVC規定按塑料添加劑項下要求進行測試。如果相關材料含有用作遮光劑的二氧化鈦,需通過特征顯色反應進行鑒別。對于硅油和硅橡膠彈性體的鑒別,測試項目包括高分子聚合物的紅外光譜、降解產物硅烷的顯色反應和熾灼產物硅酸鹽的化學鑒別,硅油還需符合動力粘度項下的要求。

2.2.3材料性能檢查 由于材料性能主要取決于材料組成,并且材料中的添加劑、雜質、反應產物或降解產物可能遷移進入藥品,因此除硅油需進行針對物理性能的粘度項目外,其余檢查均針對材料的化學性能。塑料相關檢查所涉及的測試對象大致可以分為4類,水溶出物、可提取元素、添加劑和聚合物,硅油、硅橡膠彈性體及部分塑料還涉及針對雜質的檢查。

所有塑料均規定進行水溶出物的相關檢查,一般包括溶液外觀、酸堿度、紫外吸光度、還原性物質等項目,而靜脈輸液容器用PVC增加了不揮發物的檢查要求。除EVA和靜脈輸液容器用PVC外,其他材料需進行可提取元素的檢查,不同材料涉及的可提取元素種類有所不同。對于塑料添加劑,根據各特定材料標準生產項下允許添加劑的種類及限度進行相應檢查。由于塑料還使用除標準規定的塑料添加劑外的其他添加劑,也可能存在雜質、反應產物和降解產物,因此相關材料標準規定進行相應檢查,可能涉及灰分、芳香伯胺、金屬元素、二氧六環溶出物等。PVC和PET還需根據生產項下要求分別進行氯乙烯單體和乙醛殘留量檢查。對于無添加劑PE,需采用薄層色譜法證明無相關添加劑。

對于硅油,涉及的檢查包括粘度,以及針對雜質的酸度、礦物油、含苯化合物、重金屬和可揮發物等化學性能檢查。對于硅橡膠彈性體,涉及的檢查包括針對水溶出物的溶液外觀、酸堿度、還原性物質,針對雜質的礦物油、含苯化合物、正己烷可溶物、重金屬和可揮發物,以及針對殘留硫化劑的過氧化物或鉑試驗項目。

2.3容器章節標準內容 “3.2” 項對藥用容器的定義、作用、分類及基本要求進行概述,明確密封件是容器的一部分,并說明容器設計需滿足功能性、保護性和相容性相關要求。根據藥用容器的主體材料及用途,“3.2” 項包含玻璃容器、塑料容器和密封件、橡膠密封件等3類容器標準。

2.3.1藥用玻璃容器 “3.2.1” 項主要內容包括概述、生產、檢查和附錄。在概述部分對藥用玻璃容器的定義及玻璃材質的分類及其性質進行說明,對玻璃容器的選用提出建議,包括相容性、安全性和功能性要求,并明確藥品生產方有責任確保選用容器的適用性。藥用玻璃容器的分類及相關要求見表2。

在生產項下主要就玻璃脫片的形成機制、影響因素和評價依據進行說明,推薦玻璃容器使用方需根據劑型、制劑性質和玻璃質量具體情況進行相容性評價,并明確加速降解實驗和穩定性實驗用于相容性評估的要求。

在檢查項下規定了耐水性、砷、有色玻璃容器的透光率項目,并通過附錄提供火焰光度法作為內表面耐水性測試的可選方法,但明確滴定法作為藥典標準方法。耐水性測試作為玻璃分級和耐水性質量控制的重要依據,為減少相關操作偏差對測試結果的影響,標準對供試液的制備過程進行非常詳細的規定。

2.3.2藥用塑料容器及密封件 “3.2.2” 項主要就藥用塑料容器的定義、生產和選用進行闡述。除材料相關標準規定的允許添加劑外,其他添加劑經藥品審批機構批準方可以使用,但明確抗靜電劑和脫模劑批準后只能用于口服和外用制劑用容器。生產方必須確保大批量生產的容器在各個方面類似于典型樣品,避免其他塑料或組分的污染,配方工藝應保持穩定,不使用廢料,但材料性質和組分比例明確的邊角料經合理驗證后可回收使用。

表2 《歐洲藥典》藥用玻璃容器分類及要求

選用塑料容器時,需考慮塑料容器生產全過程配方,包括容器成型工藝加入的組分,以便于評價潛在危害,從而確定塑料容器適用性。對相容性要求和考察內容提出建議,包括確認物理特性未發生改變、對透過相關的增重和失重進行評價、pH值變化、光誘導變化的研究、化學實驗和適合的生物實驗。標準明確,只有滿足相容性要求時,藥典收載的塑料才被認為適用于其注明的特定用途。

“3.2.2.1”項內容包括定義和檢查。在定義項下明確,水基輸液用塑料容器最常用的聚合物包括PE、PP和PVC,其規范應結合“3.2.2”項的相關要求加以考慮,但不一定適用于乳劑。根據臨床使用需求對塑料容器的設計進行說明,并從藥品生產、儲運和使用需求的角度明確相關要求,包括耐滅菌、密封完整性、耐冷凍、透明度等。由于塑料容器由材料加熱成型制得,基本性能主要取決于材料,但加工過程中可能使用加工助劑,因此化學性能檢查僅涉及總體評價項目,包括溶液外觀、酸堿度、紫外吸光度、還原性物質等。為便于對制劑外觀性狀的考察,針對容器使用性能設置了透明度項目。

2.3.3橡膠密封件 “3.2.9” 項包括定義及范圍、性狀、鑒別、檢查、功能性試驗等內容。定義及范圍項下對橡膠密封件的定義和適用范圍進行明確,對生產和分類進行說明,對選擇和使用提出要求。標準涉及注射劑瓶用膠塞、卡式瓶用密封墊片和活塞、注射器用錐頭和針頭護帽以及活塞等,適用于單一材質橡膠密封件、具膜密封件和雙層密封墊片,也適用于經硅化的橡膠密封件。密封件生產可使用合成橡膠,禁止使用可能導致過敏的天然乳膠,但可以使用天然干橡膠。從滿足應用需求角度,將橡膠密封件分為2個類型。Ⅰ型為優選,能滿足最嚴格的要求;Ⅱ型具有適于特定用途(多劑量容器用)的機械性能,但由于其化學組成,無法滿足Ⅰ型規定的更嚴格要求。選擇的橡膠密封件需滿足相容性要求,能與制劑在整個貨架期內保持相容;使用的密封件保持組分穩定,如發生組分變更,建議根據變更的性質進行風險評估。

在鑒別項下明確與典型樣品比較紅外光譜是密封件鑒別的基礎技術,一般采用ATR法直接對每層橡膠材料及膜材進行測試,必要時可對橡膠裂解物進行測試;還可以采用總灰分和相對密度進行補充鑒別。橡膠種類的鑒別不屬于標準范疇,僅列出其他可用于橡膠鑒別的方法名稱,并說明具體方法的選用取決于彈性體種類及其應用。

檢查項目包括化學性能和使用性能檢查。化學性能包括針對水溶出物的相關項目,以及針對硫化體系的揮發性硫化物項目。設置溶液外觀、酸堿度、紫外吸光度、還原性物質、銨、不揮發物、鋅離子等水溶出物項目檢查,并規定部分項目的不同限度以區分Ⅰ型和Ⅱ型橡膠密封件。考慮臨床使用需求,設置了穿刺力、穿刺落屑、自密封性等功能性檢查項目,并就相關項目的不適用情況進行說明。

2.4“3.3” 項相關標準內容 “3.3” 項標準涉及人血及成分血用容器及材料,以及輸血裝置和注射器,雖然不屬于藥品包裝范疇,但對于藥械組合包裝,以及細胞治療藥品包裝的質量控制具有借鑒意義。

根據該大類標準中各特定對象的用途,大致可以分為材料、容器、裝置和注射器等4類特定標準。由于相關材料組成及容器用途具有相關性,因此,在該大類標準中,同類對象的標準內容具有相似性。并且特定材料及容器主要涉及增塑PVC,因此,相關標準與“3.1.14”存在關聯,但根據用途調整允許添加劑的種類。容器、裝置和注射器類標準大幅增加生物安全性能和使用性能的相關檢查項目,并特別注明油墨、膠水或粘合劑對相容性可能的影響。各標準相互關系見表3。

3 《歐洲藥典》包裝標準發展

3.1近期制修訂情況 在第9版《歐洲藥典》及其增補本中,“3.1.13” 項清單增加4種塑料添加劑,在相關PVC材料生產和檢查項下增加相應塑料添加劑。基于技術原因考慮,塑料相關標準中刪除正己烷溶出物檢查,增加用于鑒別的ATR法。“3.2.1” 項對玻璃容器耐水性項目的操作給予更詳細的說明,“3.2.9” 項將標準適用范圍擴展至具膜密封件、雙層密封墊片和經硅化的橡膠密封件。

在《歐洲藥典》10.0版之前,通用章節第3部分從材料和容器兩個維度對受控對象進行分類,因此分設針對生產用材料的“3.1” 項和針對容器的“3.2” 項。由于人血和成分血用容器、輸血裝置和注射器不屬于藥品初級包裝,《歐洲藥典》從10.0版開始將相關醫療器械包裝標準單獨設置為“3.3” 項。《歐洲藥典》11.1版對“3.2.9” 項進行修訂,鑒別項下將灰分項目從必須調整為可選,并列出其他可能的技術;檢查項下刪除可提取重金屬項目,與ICH Q3D[5]以及《歐洲藥典》關于元素雜質的政策相協調;在功能性檢查項下對項目的適用范圍進行補充說明。

此外,EDQM知識數據庫標出了各標準的制修訂計劃及狀態。“3.1.8” 項計劃對揮發性物質檢查的限度進行評估,取代重金屬檢查,并根據歐洲化學品管理局(European Chemicals Agency,ECHA)規定的高度關注物質(substances of very high concern,SVHC),增加硅油相關物質的檢查;根據REACH法案(EC No.1907/2006)附錄XIV,計劃從“3.1.13” 項塑料添加劑中刪除塑料添加劑01,并調整PVC相關標準的允許添加劑及檢查項目;對酚類抗氧劑測試存在的部分問題,如分離度和穩定性等加以改進。“3.2.9” 項計劃對鋅離子項目進行評估,與ICH Q3D以及《歐洲藥典》關于元素雜質的政策協調;對穿刺落屑數的限度進行評估。基于3R原則的相關動物試驗替代要求[6],“3.3.4” 項和“3.3.7”項計劃刪除熱原項目,擬引用起草中的“5.1.13”項致熱性。

3.2標準協調現狀 由于歐洲國家在早期就參與國際化標準組織(International Organization for Standardization,ISO)相關工作,因此標準化策略的重要內容就是對ISO標準的相互轉化,從而使得區域標準能夠快速轉化為國際標準。雖然ISO標準幾乎不涉及藥品,但包含醫用和藥用裝置的相關標準,其中ISO/TC 76負責輸血、輸液、注射和血處理裝置相關標準的制修訂,部分標準涉及藥品包裝。《歐洲藥典》玻璃容器和橡膠密封件標準內容與相關ISO標準高度一致,如“3.2.1” 項與ISO 4802-1和ISO 720,“3.2.9” 項與ISO 8871-1和ISO 8871-5。藥用塑料容器及其材料相關標準具有自身特色,側重于材料組成,對聚合物單體種類和比例進行說明,規定了允許添加劑種類及其用量,并制定相關的檢查項目及含量測定項目。而“3.3” 項則同時借鑒“3.1.14” 項和ISO輸血裝置相關標準的內容,因此其中的容器類標準含有較多使用性能的相關要求。

除了通用章節第3部分的相關規定,在專論標準項下根據包裝需求也提出相關要求,如滴眼劑通則儲存項下規定滴眼劑應儲存于無菌容器內;腸外給藥制劑通則定義項下明確容器盡可能采用足夠透明的材料制得,應通過適宜方式確保容器的完整性,密封件確保良好密封、防止外界污染、便于取出部分或全部的內容物,密封件用塑料或彈性體在注射針穿刺時不會產生污染制劑的脫落顆粒,多劑量容器用密封件應確保注射針穿刺部位的自密封等。這種藥典內各標準的相互銜接使得藥品包裝的質量控制更具有實效。

雖然ICH工作組在20世紀80年代就已經開展藥典相關標準的協調工作,但目前《歐洲藥典》收載的所有包裝標準,EDQM知識數據庫中藥典協調的狀態均為“否”。《歐洲藥典》藥品包裝標準體系以品類標準為主,接近于ISO標準,同時各標準結合特定應用需求給出建議性或推薦性內容,但這與其他藥典藥品包裝標準體系存在差別,因此相關藥典協調工作可能還需要較長的時間才可能實現。

3.3均一性及適用性要求 《歐洲藥典》對于材料組分進行了細致的規定,體現了對于材料配方工藝穩定性及質量均一性的要求。在相關標準中明確了相關方責任義務,如塑料相關標準生產項下規定生產方應確保大批量生產的重現性,證明每個生產批的組分及比例滿足典型樣品要求,橡膠密封件供應商需承諾密封件的組分沒有變更,與相容性研究使用的密封件一致。如果發生組分變更,需進行風險評估,根據變更的性質決定是否重新進行部分或全部相容性研究。

隨著對藥品包裝與制劑相互作用認識的逐漸深入,《歐洲藥典》對于藥品包裝的適用性要求更明確。只有滿足容器與制劑的相容性要求,藥典規定材料被認為適用于其注明的特定用途;發生的遷移、吸附或吸收應不足以影響制劑穩定和效用或導致毒性風險;包裝應與制劑在整個貨架期保持相容;合理情況下,需通過進一步的詳細資料,對長期使用情況及對易受影響患者進行必要的評估。在“3.3” 項相關標準還特別注明印刷用油墨、膠水或粘合劑組分的可能遷移。此外,“3.2.2.1” 項注明與輸液接觸的所有容器部件必須被滅菌且必須能耐受滅菌條件;密封后的容器能抵御微生物侵入;灌裝后的容器能耐受運輸過程中可能發生的意外冷凍;除另有規定外,容器應具有并保持足夠的透明度,使得制劑外觀性狀在任何時間都可以被觀察;空容器應沒有可能導致泄露的缺陷,灌裝和密封后的容器應不發生泄露;對于需采用保護性外袋的容器,應使用含外袋的容器進行儲存的評價。

4 討論

《歐洲藥典》相關包裝標準總體較穩定,便于標準相關方對標準的連續使用;與此同時,根據法規、政策及實際使用情況,進行必要的調整,使得相關標準能夠與時俱進;此外,新版本發布即給出相關標準的修訂計劃,使得標準相關方有充分的預期,結合標準批準、發布及生效之間的緩沖期,便于平穩過渡至新修訂內容。這種標準預期管理的方式較合理,對我國藥包材標準的制修訂工作具有指導意義。

《歐洲藥典》包裝相關標準重點關注包括允許添加劑在內的材料組成,并通過對配方工藝穩定性的要求,使得材料來源得到控制。通過設置相關化學性能檢查,對受控條件下的溶出物進行控制,在一定程度上降低了后續使用的相關風險。結合對包裝的適用性要求,以及制劑通則和各論項下的相關要求,能在滿足安全要求的同時,滿足實際應用要求。同時在凡例中明確,經主管機構批準,合理情況下可以使用其他容器或材料,從而使得強制標準實現適用性和可操作性之間的動態平衡。但各標準對于性能質量控制項目的設置存在差別,指標設置與包裝用途無顯著相關,標準的科學性有待完善。這些對我國藥包材標準的制修訂工作具有借鑒意義。

基于各國藥典藥包材標準國際協調的現狀,不適宜簡單參照《歐洲藥典》或其他藥典。考慮國內對材料組分的基礎研究相對薄弱,藥包材生產和使用情況也存在差別,因此應結合國內實際情況建立適宜的藥包材標準體系。就藥包材而言,質量來源于設計,質量確定于生產,質量落實于應用。因此對于藥包材的質量控制,可以借鑒《歐洲藥典》部分思路,基于藥包材的均一性和適用性要求,從兩個維度進行質量評價。《中華人民共和國藥典》結合國家標準守底線的要求,規范材料的自身安全要求以及特定用途包裝的應用安全要求,同時通過相關指導原則促進相關方對藥包材質量評價的科學理解,從而實現基礎層面的國際協調。藥包材生產企業通過企業標準對材料構成組分進行有效控制;藥品生產企業結合相容性研究,確定藥包材關鍵質量屬性并加以控制。通過各層級標準的協調發展,從而促進相關生產企業對藥包材進行有效管理,指導藥包材的合理使用,確保藥品的安全、有效和質量可控。