《日本藥局方》藥包材標準概況及對我國藥包材標準建設的啟示*

陸維怡,楊美成,蔡榮,陳蕾

(1.上海市食品藥品包裝材料測試所,上海 201203;2.國家藥典委員會,北京 100061)

藥品包裝材料和容器是藥品上市流通的載體,其質量優劣對于藥品質量的重要性毋庸置疑。隨著藥品監管模式的改變,在落實企業主體責任的同時,積極鼓勵行業創新和發展。以藥品質量為核心,藥包材生產企業與藥品生產企業的合作正在不斷深入[1]。從《中華人民共和國藥典》(簡稱《中國藥典》)(2015年版)開始,我國已開啟藥包材標準的建設, 《中國藥典》(2020年版)已收入部分藥包材通用技術要求以及應用比較廣泛、較成熟的16個通用檢測方法,并不斷探索藥包材標準的進一步完善提高[2-5]。目前《中國藥典》(2025年版)正在編制,其時也正是貫徹落實《中華人民共和國國民經濟和社會發展第十四個五年規劃和2035年遠景目標綱要》《“十四五”國家藥品安全及促進高質量發展規劃》的重要契機。如何進一步完善我國藥包材標準建設,滿足各方需求,顯得尤為迫切。本文通過對《日本藥局方》中藥包材內容的研究和思考,提出我國藥典藥包材標準制定工作中可借鑒之處。

1 《日本藥局方》概述

《日本藥局方》[6]是由日本厚生勞動省藥品和醫療器械局編撰出版的日本藥品標準(Japanese Pharmaceutical,JP,也稱《日本藥典》)。自1886年出版以來(1886年6月25號頒布第一版JP1版),根據《醫藥品醫療儀等法規》第41條第2項的規定,至少每10年修訂一次。自JP9版起,每5年更新一次。自JP12版起,為及時反映科學進步和標準國際化要求,再版期間出版增補本2個。現行版JP18版,于2021年6月7日實施生效,2022年12月發布第一增補本。可查詢的《日本藥局方》歷史版本中,藥包材相關內容也經歷了不斷完善和發展的階段,統計結果見表1。

JP由凡例、生藥通則、制劑通則、通用試驗法以及各論、通用信息組成。JP18中藥品包裝材料和容器相關內容主要分布在通則、測試方法、通用信息中,見表2。

2 JP(18版)包材部分介紹

2.1制劑包裝通則 包含制劑包裝的原則以及制劑和包裝適用性要求。制劑包裝的原則強調了在制劑開發階段對包裝充分評估的重要性,結合制劑特性開展評估,設定產品質量控制的項目,如最終產品的標準、試驗方法,生產過程中的控制試驗以及用于制劑包裝的材料的評價,并通過制劑的穩定性試驗最終確認該包裝適用于制劑。

包裝的適用性主要從包裝的保護性、相容性、安全性、功能性四個方面進行評估。包裝變更后需再次評估。

對于注射劑包裝設計的適用性評估,按照7.01注射劑用玻璃容器試驗法、7.02塑料容器試驗法、7.03輸液用橡膠密封件試驗法、容器密封完整性測試、光穩定性測試、制劑各論相應要求等進行考察。

2.2容器和包裝材料試驗法 包裝材料包含玻璃、塑料、橡膠3種材質,重點是注射劑用包裝。試驗法內容除了測試項目和方法,還包含了產品要求,采用了產品通則形式。此外在下列各部分均強調了所列項目的非強制性及對保證藥品質量的非充分性、關注藥包材與藥品相容性的研究,這也是JP中很重要的一個內容。

2.2.1注射劑用玻璃容器試驗法(7.01) 概述注射用玻璃容器不能與內容物發生相互作用影響藥品的質量,通過適宜的密封方式避免藥品被微生物污染,內表面處理過的水性注射液用玻璃容器的耐水性要求。列舉質量控制項目有:容器外觀,可溶性堿試驗,避光容器的可溶性鐵試驗和透光率試驗。重點介紹了可溶性堿即耐水性試驗的2個方法,可以根據容器的類型或藥物的劑型進行選擇。對于熔封容器或不熔封但容量不超過100 mL的輸液容器,可采用顆粒法;對于不熔封且容量超過100 mL的容器,采用內表面耐水性方法。

表1 《日本藥局方》中藥包材相關內容

表2 《日本藥局方》18版中藥包材內容

2.2.2塑料容器試驗法(7.02) 主要分為2個部分,第一部分是測試方法,列舉了材料灰化試驗:熾灼殘渣、重金屬、鉛、鎘、錫;溶出物試驗項目:泡沫試驗、pH值、易氧化物、紫外吸收度、不揮發物;不溶性微粒;透明度;水蒸氣透過量(模擬液體制劑及固體制劑兩種方法);泄漏試驗;細胞毒性。第二部分分別對水性注射液用聚乙烯或聚丙烯容器、水性注射液用聚氯乙烯容器和其他水性注射劑用塑料容器需進行的測試項目進一步明確。見表3。

2.2.3輸液用橡膠密封件試驗法(7.03) 明確橡膠產品指容量為≥100 mL輸液容器用橡膠密封件(包含涂覆或層壓有塑料等材質的材料)。要求密封件不得與藥品發生相互作用影響藥品質量,密封后能防止微生物污染。列舉測試項目包括材料測試:鎘、鉛;溶出物試驗項目:性狀、pH、鋅、易氧化物、紫外吸收度、不揮發物;生物安全性能:細胞毒性、急性全身毒性。

2.3通用信息部分對藥品包裝材料和容器的要求 通用信息有G0和G7兩個部分,G0為藥品包裝的基本要求及術語,G7有5個章節,包括固體泡罩的水蒸氣透過量測定方法,玻璃、塑料、橡膠材料要求,以及新增的無菌藥品包裝密封完整性評估和泄漏測試章節。

2.3.1藥品包裝的基本要求及術語(G0-5-170) 除術語部分外,此章節根據制劑包裝通則(2)中“開展適用性評估”的要求,進一步展開闡述。主要內容包括:設計階段應從包裝材料的安全性、與內容物的相容性、包裝的保護性、容器完整性(防止微生物污染)、包裝的功能性評估,根據適用性評估所用的試驗方法和(或)評價技術,建立保證包裝適用性的必要和充分的質量控制項目;為保證藥品質量,在包裝開發和生產階段,通過適當的變更控制、穩定性監測以確認包裝的適用性。根據評估建立質量控制項目,對包裝適用性進行必要和充分的控制。此外本章節列舉了固體口服劑型包裝、注射劑容器、容器封閉系統中金屬雜質、避光包裝等適用性評估需關注內容。

表3 《日本藥局方》18版中不同材質塑料容器測試項目

2.3.2醫藥產品用玻璃容器(G7-1-171) 闡述玻璃容器的基本信息和制劑設計階段藥品玻璃容器的質量評價要求。基本信息包括玻璃的材質構成,藥用玻璃容器內表面處理方式。制劑設計階段藥品玻璃容器的質量評價包括玻璃容器與藥品的相容性研究;根據制劑特點,選擇適宜的組件滿足藥品對密封性能的要求;有色玻璃容器透光率的考察;無菌產品玻璃包裝的耐滅菌性能;注射用藥品用玻璃容器的異物(脫片、碎屑等)。根據這些評價原則列舉了口服固體制劑的玻璃瓶和注射用安瓿或管制瓶需設立的控制項目。

2.3.3藥用塑料容器和輸液容器用橡膠密封件的基本要求(G7-2-162) 明確不得使用結構未知的回收塑料材料;根據制劑對光、水分、氧氣敏感程度,考慮塑料產品遮光性、氧氣透過性、水蒸氣透過性等性能指標是否滿足要求。塑料包裝材料容器須具備與其用途相適應的硬度、柔韌性、耐沖擊性、拉伸強度、撕裂強度、彎曲度、耐熱性等物理性能等。對于需要目視檢測是否有異物或渾濁的藥品,容器需要具備一定的透明度。

輸液用橡膠密封件不得使用可能引起過敏的天然橡膠或未知材料組分的再生材料。橡膠密封件,應具備密封性、穿刺保持性、柔韌度(防落屑性)、穿刺后的自密封性等物理性能。本章節還根據塑料和橡膠材料的特點,提出在設計階段需對容器進行毒性評價,并建議參考相關醫療器械和材料的評價方法進行。

2.3.4固體制劑吸塑包裝的水蒸汽滲透試驗(G7-3-171) 介紹以PTP為代表的吸塑包裝水蒸氣滲透測定方法,包括樣品制備、設備要求、試驗條件、測試方法、結果計算等。說明該方法可用于開發階段對塑料材料、厚度、成型條件等進行篩選,也可用于在開發或生產階段發生材料及工藝的變更后,比較變更前后泡罩水蒸氣滲透結果的差異。列舉了影響水蒸氣滲透結果的因素包括成型材料的材質、厚度,泡罩成泡的方法和條件,泡罩的大小和壁厚均勻性,泡罩的儲存條件。

2.3.5無菌制劑包裝密封完整性評估和泄漏測試(G7-4-180、G7-5-180) 密封完整性評價是JP(18版)新增內容,分為G7-4-180無菌藥品包裝完整性評價和G7-5-180無菌藥品包裝泄漏試驗。前者主要介紹完整性、泄漏測試等基本概念和術語;將泄漏試驗分為定性泄漏試驗和定量泄漏試驗,并列舉了4種定性試驗方法和7種定量試驗方法;介紹密封質量和微生物挑戰試驗;包裝密封完整性測試和評估涵蓋制劑開發和制造過程(設計階段、制造階段、穩定性監測階段);測試方法選擇原則以及方法驗證的概述。后者是對定性及定量方法的進一步展開,JP參考信息中這兩節的內容也參考了《美國藥典》相關內容。

從上述分析可知,JP(18版)主要采用通則收錄不同材質藥包材的質量控制,雖然與《美國藥典》和《歐洲藥典》相比,通則涉及的具體材料種類較少;也沒有材料提取、遷移等研究指南,但是質量控制從總述到分述整體有比較清晰的脈絡:制劑包裝通則總體闡述制劑包裝需評估的基本原則以及開展評估的4個方面(保護性、相容性、安全性、功能性);通用信息部分結合材料特點和用途對玻璃、塑料、橡膠進一步提出評估的要求;在測試方法部分對玻璃、塑料、橡膠3類包材質量控制設立了具體測試方法和控制指標。此外無菌產品密封性評價、泡罩透濕方法、包裝基本要求和術語作為旁支構成《日本藥局方》包材質量控制內容。

JP(18版)藥包材質量控制體現了幾個特點:一是強調對藥包材進行評估的重要性,通過評估設立質量控制項目;二是強調評估的覆蓋范圍,從制劑研發階段開始,到穩定性考察以及包材變更;三是包材質量控制關注點與制劑特點密切相關;四是關注無菌產品包裝完整性評價。

3 啟示

結合我國目前藥品監管模式以及藥包材行業發展的現狀,從藥典標準的視角,構建我國藥包材標準體系過程中,可從以下幾個思維角度進行思考以獲得借鑒。

3.1推動科學監管

3.1.1藥包材標準從藥品全生命周期的角度,考慮藥包材的質量控制 JP(18版)多個章節均提及在制劑研發中考慮包裝材料和容器的設計、選擇、穩定性考察階段以及變更后的評價。同時通則的檢測項目也不局限于僅僅針對終端藥包材的考察,而是從設計階段開始就可以采用的質量控制手段,如7.02塑料容器試驗法中就明確“塑料容器的試驗方法可用于設計和保證塑料容器的質量”。

3.1.2藥包材質量控制要求與包裝制劑的特點密切聯系 在JP玻璃產品通則中,與口服玻璃容器比較,注射用玻璃容器的評價和控制增加“對耐滅菌和脫片碎屑等異物控制”,這也體現了質量控制從風險出發的理念,在我國標準建設中也可借鑒其不同風險制劑所用的藥包材質量控制各有側重的理念,使藥包材質量控制更加科學合理。

3.2夯實企業責任

3.2.1以藥品質量為核心,標準中體現藥包材在選擇、使用、變更等環節均需開展質量評估的要求 在JP的3類產品通則中,都強調了需從安全性、相容性、保護性、功能性等多個角度去評估包裝材料和容器的適用性。目前我國無論從藥品上市許可持有人制度還是藥包材的備案管理方式來看,都是以藥品質量為核心,在這個前提下,藥品生產企業對包材的選擇和評估是保證藥品質量的前提。因此藥包材標準僅僅只體現包材本身的質量控制已不能滿足要求,有必要圍繞藥品所需體現相應的評估要求。

3.2.2標準應涵蓋對包裝系統密封性評價的要求 藥品包裝系統密封性對保證藥品尤其是無菌制劑在生命周期的質量有重要作用。在歐美國家經過多年的研究積累,對藥品包裝系統密封性的考察已形成了一套比較完整的體系,尤其是《美國藥典》[7-10]。JP(18版)也新增了無菌產品包裝完整性概述,以及泄漏測試的內容。隨著對藥品包裝與藥品質量認識的不斷深入,從藥品安全出發,開展密封性評價既是和國際標準的接軌,更是企業保證藥品質量的需要。目前《中國藥典》(2025年版)藥包材標準建設中,已充分認識到密封性研究對藥品質量的重要性,現階段已開展相關標準的起草工作,發布了《藥品包裝系統密封性研究指導原則》征求意見稿[11],可為行業開展密封性評價提供技術支持。

3.3服務產業發展

3.3.1采用通則的形式收載對藥包材進行質量控制,強化《中國藥典》藥包材標準對藥品質量控制的導向作用 在JP(18版)塑料通則中明確說明所列的方法和技術要求并不是所有的塑料產品均需開展并符合要求,對不同的產品以及不同的質量控制階段,必要時需考慮對補充標準所列之外的項目進行測試。體現通則標準的科學性,對藥包材質量控制需結合產品具體情況開展。隨著我國藥包材行業水平的不斷提升,創新產品的不斷涌現,《中國藥典》藥包材標準以通則形式收錄,可以具有更好的靈活性,結合不同制劑的風險程度,在檢測項目和限量設置方面,既保障藥品安全的底線,對一些非關鍵項目可以由企業雙方協商質量標準,又能更好發揮企業質量控制的主動性。企業必須對產品及標準都有準確的認識和理解才可對產品進行合理的控制,也有助于進一步落實企業主體責任。

3.3.2推進與國際標準的協調 JP(18版)玻璃材質通則中,對玻璃材質分類引用了《美國藥典》和《歐洲藥典》分類的內容;在對元素雜質的控制中,凡例中增加了基于 ICH Q3D“元素雜質指南”的元素雜質條款。并對“2.66 元素雜質測定”章節進行了相應的修訂;新增的密封性評價章節也參考了《美國藥典》的相關要求等。在全球經濟一體化的大背景下,我國藥包材的質量標準也應不斷推進和國際標準及規范的協調,助力我國藥品進入全球藥品供應鏈,促進醫藥經濟高質量發展[12]。

《中國藥典》2025年版包材標準的制訂工作是我國包材標準體系建設完善的重要契機,發揮自身優勢,借鑒他人長處,才能更好適應藥品生產企業對包裝質量的需求,充分發揮藥包材標準在推動產業高質量發展中的重要作用[13]。