維生素D聯合水飛薊賓膠囊治療非酒精性脂肪性肝病臨床效果及其對血清纖溶酶原激活劑抑制物、組織蛋白酶D影響

饒 靜, 張 汝, 黃旭東, 蔡 弟, 盛 琛, 楊傳留, 陳 敬

淮南東方醫院集團總醫院1.藥學部;2.介入科;3.呼吸內科;4.腫瘤科,安徽 淮南 232001

非酒精性脂肪性肝病是臨床常見肝病,屬于與酒精性肝病具有類似的肝組織學改變性疾病[1]。近年來,非酒精性脂肪性肝病的發病率呈快速升高趨勢,且約90%的不明原因肝功能異常均與該病密切相關[2]。非酒精性脂肪性肝病若不及時干預可能導致肝硬化、肝纖維化發生,目前尚無特效藥[3]。水飛薊賓膠囊是臨床上治療非酒精性脂肪性肝病的常用藥物,具有毒性小、抗脂質過氧化、降低血脂及增加谷胱甘肽等功效。有研究發現,水飛薊賓作為細胞膜穩定劑,可以很好地抑制細胞間質炎癥反應,加快肝細胞修復,其降血脂、抗氧化、保肝、降酶的特點顯著,能夠減少肝內脂肪沉積,避免形成脂肪肝[4]。維生素D是重要的脂溶性甾醇類衍生物,可有效調節體內鈣磷代謝,與心血管、自身免疫、腫瘤等多種疾病密切相關[5-8]。有學者指出,非酒精性脂肪性肝病的發生發展與維生素D關系密切[9]。本研究旨在探討維生素D聯合水飛薊賓膠囊治療非酒精性脂肪性肝病的臨床效果及其對血清纖溶酶原激活劑抑制物(plas-minogen activator inhibitor-1,PAI-1)、組織蛋白酶D(cathepsin D,CTSD)的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取淮南東方醫院集團總醫院自2019年1月至2022年1月收治的96例非酒精性脂肪性肝病患者為研究對象。納入標準：符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[10]中關于非酒精性脂肪性肝病的診斷標準;無酗酒史;無毒物接觸史;入組前4周內未服用其他藥物進行治療;對本研究使用藥物無過敏。排除標準：存在膽道梗阻或肝腫瘤;存在自身免疫性肝炎、病毒性肝炎或藥物性肝炎;存在精神性疾病;存在心腦血管系統疾病;臨床或隨訪資料缺失;主動申請退出本研究。根據隨機信封法將患者隨機分入A組、B組、C組,每組各32例。A組中,男性18例,女性14例;年齡21～58歲,平均年齡(38.29±7.11)歲;平均體質量指數(29.38±1.83)kg/m2;非酒精性脂肪性肝病程度輕度7例,中度21例,重度4例。B組中,男性16例,女性16例;年齡21～57歲,平均年齡(38.73±7.42)歲;平均體質量指數(29.42±1.91)kg/m2;非酒精性脂肪性肝病程度輕度6例,中度23例,重度3例。C組中,男性17例,女性15例;年齡22～59歲,平均年齡(38.02±7.55)歲;平均體質量指數(29.84±1.58)kg/m2;非酒精性脂肪性肝病程度輕度7例,中度22例,重度3例。3組患者一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。患者及其家屬均簽署知情同意書。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 治療方法 A組患者接受常規治療,每天1次口服阿托伐他汀10 mg,進行適量運動和飲食控制,戒煙戒酒,限制脂肪攝入。B組患者在A組基礎上加用水飛薊賓膠囊口服治療,每次2粒,每天3次。C組患者在B組基礎上輔以維生素D膠囊口服治療,每天1粒。患者均持續性治療3個月。

1.3 觀察指標 比較3組患者治療前后的體質量指數、腰臀比、肝功能指標、血脂代謝水平、PAI-1、CTSD,以及治療效果、不良反應發生情況。治療效果評估：在治療前后采用DW-C8型彩色多普勒超聲對患者肝進行探查;顯效,超聲檢查脂肪肝顯著減輕甚至完全消失,血脂和肝功能指標趨于正常,臨床癥狀消失;有效,超聲檢查脂肪肝無加重或有一定程度減輕,血脂和肝功能指標好轉,臨床癥狀減輕;無效,超聲檢查脂肪肝未見減輕甚至加重,血脂和肝功能指標未見好轉甚至加重,臨床癥狀無變化或加重。

有效率=(顯效+有效)例數/總例數×100%

2 結果

2.1 3組患者治療前后體質量指數和腰臀比比較 治療前,3組患者的體質量指數和腰臀比比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后,3組患者的體質量指數和腰臀比均低于治療前,B組和C組患者的體質量指數和腰臀比均低于A組,C組患者的體質量指數和腰臀比均低于B組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2 3組患者治療效果比較 A組顯效5例、有效16例、無效11例,有效率為65.6%(21/32);B組顯效13例、有效13例、無效6例,有效率為81.3%(26/32);C組顯效19例、有效12例、無效1例,有效率為96.9%(31/32)。B組和C組患者的治療有效率均高于A組,C組患者的治療有效率高于B組,差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 3組患者治療前后體質量指數和腰臀比比較

2.3 3組患者治療前后肝功能指標比較 治療前,3組患者的谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、堿性磷酸酶、谷酰轉肽酶比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后,3組患者的堿性磷酸酶比較,差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,3組患者的谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、谷酰轉肽酶均低于治療前,B組和C組患者的谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、谷酰轉肽酶均低于A組,C組患者的谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、谷酰轉肽酶均低于B組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組患者治療前后肝功能指標比較

2.4 3組患者治療前后血脂代謝水平比較 治療前,3組患者的總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后,3組患者的低密度脂蛋白比較,差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,3組患者的總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白均低于治療前,B組和C組患者的總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白均低于A組,C組患者的總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白均低于B組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 3組患者治療前后血脂代謝水平比較

2.5 3組患者治療前后PAI-1、CTSD水平比較 治療前,3組患者的PAI-1和CTSD比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后,3組患者的PAI-1和CTSD均低于治療前,B組和C組患者的PAI-1和CTSD均低于A組,C組患者的PAI-1和CTSD均低于B組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

2.6 3組患者不良反應發生率比較 A組發生皮膚瘙癢5例(15.6%,5/32)、肝區不適4例(12.5%,4/32)、食欲下降6例(18.8%,6/32)、皮膚黃染4例(12.5%,4/32)、乏力8例(25.0%,8/32),B組發生皮膚瘙癢4例(12.5%,4/32)、肝區不適4例(12.5%,4/32)、食欲下降7例(21.9%,7/32)、皮膚黃染5例(15.6%,5/32)、乏力9例(28.1%,9/32),C組發生皮膚瘙癢5例(15.6%,5/32)、肝區不適5例(15.6%,5/32)、食欲下降5例(15.6%,5/32)、皮膚黃染3例(9.4%,3/32)、乏力7例(21.9%,7/32)。3組患者不良反應發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05)。

表4 3組患者治療前后PAI-1、CTSD水平比較

3 討論

非酒精性脂肪性肝病是臨床常見的由酒精以外因素引起的肝型疾病,主要表現為彌漫性肝細胞大泡性脂肪病變[11-16]。有學者指出,非酒精性脂肪性肝病不可單純地被視為良性病變,30%以上的患者若不及時進行干預治療可能導致病情惡化并最終引起脂肪性肝硬化[17]。有研究報道,非酒精性脂肪性肝病患者在增加運動和控制飲食的基礎上還應注重采用藥物方案進行干預,但該病發病機制尚未完全揭示且缺乏相應的針對性藥物,因此,臨床上在對非酒精性脂肪性肝病進行治療時仍無確切的藥物干預方案[18]。

水飛薊賓膠囊具有明顯的保護和穩定肝細胞膜的作用,其進入人體后可以加速正常肝細胞分裂及生長,提高肝細胞生成RNA、蛋白質的能力,加強巨噬細胞活性,促進脂肪轉移和抗氧化作用,從而減輕肝脂肪變性[19]。有藥理學研究發現,水飛薊賓膠囊可以降低非酒精性脂肪性肝病患者血清及肝細胞中的脂質、丙二醛水平,提高超氧化物歧化酶的活性;這種抗脂質過氧化可以讓肝表達的過氧化物酶體增殖物激活受體α增加,抑制炎癥的出現;同時,水飛薊賓膠囊能夠阻斷下游的NF-κB等信號通路的傳導,有利于肝功能恢復,從而發揮治療非酒精性脂肪性肝病的作用[20]。維生素D可有效參與調節體內骨骼及血鈣穩態,臨床上多被用于成人關節痛或軟骨癥、兒童佝僂病的防治。維生素D還可促進白細胞介素-13和輔助性T淋巴細胞表達,減少白細胞介素-5、白細胞介素-9及白細胞介素-8生成,下調干擾素調節因子表達[21]。近年來,有學者指出,維生素D可被視為神經類固醇激素,在人體內的神經細胞保護、神經系統發育、神經免疫調控等調控中發揮十分重要的作用[22]。此外,在多種慢性肝病患者體內存在維生素D缺乏現象,維生素D缺乏可能導致患者體內代謝綜合征癥狀加重,使患者肝病病情加重。

PAI-1是重要的急性反應蛋白,主要分布在內臟脂肪細胞和肝細胞,參與纖維蛋白的合成和溶解代謝過程,以及高血脂癥、肥胖、胰島素抵抗、炎癥等多種疾病的發生和發展,可促使纖維化物質沉積,抑制纖維蛋白溶解,損傷血管內皮細胞[23]。肝可大量合成并釋放凝血因子,當肝出現非酒精性脂肪性肝病病變后,會出現炎癥、脂肪蓄積、纖維化等繼發性損傷,引起凝血蛋白水平異常改變,因此,非酒精性脂肪性肝病的病情進展與PAI-1水平呈顯著正相關[24]。CTSD是重要的水解酶,在哺乳動物的多種組織和細胞中廣泛表達,可發揮降解多種蛋白質和多肽的作用。CTSD可在溶酶體內大量表達并與膽固醇結合,導致溶酶體酶轉運通路紊亂,升高溶酶體酶水平,非酒精性脂肪性肝病患者體內多伴隨出現膽固醇水平升高,繼發性導致血清CTSD水平升高[25]。本研究結果顯示：B組和C組患者的治療有效率均高于A組,C組患者的治療有效率高于B組,差異有統計學意義(P<0.05);治療后,3組患者的體質量指數、腰臀比、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、谷酰轉肽酶、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、PAI-1、CTSD均低于治療前,B組和C組患者的體質量指數、腰臀比、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、谷酰轉肽酶、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、PAI-1、CTSD均低于A組,C組患者的體質量指數、腰臀比、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、谷酰轉肽酶、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、PAI-1、CTSD均低于B組,差異有統計學意義(P<0.05)。這提示,采用水飛薊賓膠囊聯合維生素D對非酒精性脂肪性肝病患者進行治療可有效提高治療效果,改善患者肝功能和脂代謝水平,降低PAI-1和CTSD水平。本研究結果還顯示：3組患者不良反應發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05)。即水飛薊賓膠囊聯合維生素D治療不會導致患者不良反應發生率增加。分析認為,水飛薊賓膠囊在體內可有效加強巨噬細胞活性,促進脂肪轉移及抗氧化作用,減輕肝脂肪變性,在此基礎上使用維生素D可與體內類維生素AX受體結合并形成二聚體,結合靶基因啟動區后調節患者肝功能代謝和脂代謝水平[26]。

綜上所述,維生素D聯合水飛薊賓膠囊治療非酒精性脂肪性肝病可顯著提高治療效果,改善肝功能和脂代謝,降低血清PAI-1、CTSD水平。