電離輻射導致男性生育素質低下的機制及其防護措施

張香香　楊勇

通信作者簡介：楊勇，主任醫師、教授，博士研究生導師，長春中醫藥大學附屬醫院副院長、泌尿外科首席專家，國家自然科學基金面上項目負責人，華夏醫學一等獎獲得者。1985年畢業于白求恩醫科大學，1995年畢業于協和醫科大學研究生院，從事泌尿外科臨床、教學、科研工作30余年。目前研究重點集中于干細胞及淫羊藿次苷防治男性勃起功能障礙、放射性膀胱炎等泌尿生殖系統放射性損傷的作用機制。擔任中國醫師協會男科醫師分會常委、中國醫療保健國際交流促進會泌尿生殖專業委員會常委、亞洲男科學會常委、北京醫學會腫瘤微創學組委員、中華外科雜志編委、微創泌尿外科雜志編委。主持完成國家自然科學基金等多個科研課題，發表學術論文40余篇，SCI收錄近20篇。

【摘要】 在核科技高速發展的現代世界，電離輻射廣泛存在于民眾日常生活與工作環境之中，其傷人于無形，對人類各系統器官產生多種不良作用。作為對電離輻射高度敏感的細胞之一，男性睪丸生殖細胞極易受到損害，在置露于不同程度電離輻射后將引起包括精子參數和精子染色體及DNA在內的一系列不利影響，導致男性生育素質下降和后代發育異常。基于此，在倡導合理地、科學地進行電離輻射損害防護同時，重視男性生育素質保障的生命事業顯得極為重要，事關人類后代福祉。該文介紹了電離輻射對男性生殖系統器官的生物效應、電離輻射對男性睪丸生殖細胞的損傷效應以及電離輻射致男性生育素質低下的防護，為臨床相關研究提供參考。

【關鍵詞】 電離輻射；電離輻射防護；精子；男性；生育素質

Mechanism and protective measures of low fertility quality in men caused by ionizing radiation Zhang Xiangxiang△，Yang Yong. △Changchun University of Chinese Medicine， Changchun 130117， China

Corresponding author， Yang Yong， E-mail： yongyang301@163.com

【Abstract】 In the modern world， ionizing radiation has been prevalent in daily lives and work environment due to rapid development of nuclear technology. It is invisible and exerts multiple adverse effects on various human systems and organs. As one of the cells that are highly-sensitive to ionizing radiation， male testicular germ cells are highly-susceptible to damage and exposure to varying levels of ionizing radiation can cause a range of adverse effects， including sperm parameters and sperm chromosomes and DNA， leading to a decline in male fertility and abnormal offspring development. Consequently， it is of utmost importance to promote rational and scientific protection against ionizing radiation damage while attaching importance to the life-saving cause of safeguarding male fertility， which is of great importance to the well-being of future generations. In this article， the biological effect of ionizing radiation on male reproductive organs， the damage effect of ionizing radiation on male testicular germ cells， and the protection of declined male fertility caused by ionizing radiation were illustrated， aiming to provide reference for relevant clinical trials.

【Key words】 Ionizing radiation； Ionizing radiation protection； Sperm； Male；Fertility quality

電離輻射是包括阿爾法（α）、貝塔（β）、伽馬（γ）、倫琴（X）、中子、質子以及重離子束等在內的射線，其特點是波長較短、頻率較高、有較大能量，能使物質原子或分子失去能量或獲得電子成為離子。在人類社會生產和生活中，電離輻射無處不在，除天然本底輻射外，隨現代社會核能核技術飛速發展，放射性核素被廣泛應用于各行各業，產生了各種人工輻射源，人類置露在電離輻射環境中的危險性、嚴重性日益增加［1］。與大眾診療密切相關且來自醫療源的照射占其中的絕大多數，尤其醫療人員對于醫用電離輻射詳細知識的知曉程度并不是很理想［2］。多項相關研究報道，電離輻射引起的生物學效應可致機體細胞生命活動障礙，對人類身體健康產生各種不良作用，并可誘發癌癥和引致各種遺傳疾病。近年，因諸多因素影響，不育癥與生殖健康問題逐漸增多，人類自身繁衍及后代素質面臨重大挑戰。WHO分析了來自五大洲89個國家關于不育癥發病率的392篇文獻，得出全球不育平均發病率約為16.7%，其中男性因素幾乎占50%以上，大量流行病學調查顯示，近幾十年男性精液質量呈逐年下降走勢［3-4］。隨輔助生殖醫學技術的興起，影響男性生育素質的各種不利因素成為探索焦點。本文就電離輻射對男性生育素質的影響做一綜述，旨在為臨床相關研究提供參考。

一、電離輻射對男性生殖系統器官的生物效應

依據輻射劑量/劑量率、方法、效應發生情況，一般將生物體受電離輻射作用時的生物效應分型表述，即按輻射劑量/劑量率分為瞬時、慢性效應；按輻射方法分為高、低傳能線密度（LET）輻射、單次與重復輻射、局部與全身輻射；按效應發生時間分為近期效應（受照射后幾個星期內發生）和遠期效應（受照射后數月后發生）；按效應發生細胞分為軀體效應與遺傳效應。多項研究表明，電離輻射還存在旁觀者效應，Hargitai等［5］觀察受照小鼠細胞外囊泡（EV）能否誘導旁觀小鼠體內氧化還原狀態和輻射應答基因表達改變，結果表明電離輻射引起細胞抗氧化系統的改變可能是通過來自直接輻射動物的EV以旁觀者方式在體內傳遞［5］。在實際研究工作中，通常按輻射劑量/劑量率和效應發生關系分類，將電離輻射對男性生殖系統的生物效應分為隨機效應和確定效應。

1. 隨機效應

隨機效應指效應發生率與輻射劑量呈正相關，多發生在低劑量/劑量率（劑量累計低于或可超過100 mGy，但劑量率低于5 mGy/h）輻射后，其劑量-效應曲線常用線性無閾（LNT）模型（圖1）描述。隨機效應發生不存在劑量閾值，效應風險源于細胞核DNA損傷后未及時和錯誤修復。在受輻射一段時間后，機體產生的適應效應、興奮效應、遺傳效應、癌變效應以及血液系統惡性疾病和免疫系統功能紊亂等統歸屬于隨機效應［6］。作為人類遺傳物質載體，男性精子受電離輻射后所致的遺傳效應需予以重視。

2. 確定效應

確定效應指嚴重度和輻射劑量呈正相關，一般發生于高劑量/劑量率急性輻射時，劑量效應曲線適用線性二次方模型解釋，當達到閾劑量輻射時，即可在小范圍內迅速爆發劇烈的生物效應，且劑量愈大，所致生物效應愈發嚴重［6］。男性睪丸對電離輻射極為敏感，青春期前男性睪丸接受6 Gy輻射可致無精子癥，在成年男性中這一劑量閾值為2.5 Gy［7］。聯合國原子輻射效應科學委員會于1982年報告中明確指出，1次1.5～4.0 Gy劑量的輻射會致男性短暫性生育能力喪失，輻射劑量為5.0～9.5 Gy則會導致男性永久性喪失生育能力。

二、電離輻射對男性睪丸生殖細胞的損傷效應

一般而言，電離輻射通過直接效應（作用于生物大分子）和間接效應（作用于水分子）兩種途徑作用于相應生物靶點，誘導發揮主要攻擊作用的自由基及其代謝物產生。在分子層面，可致雙鏈DNA分子損傷、DNA加合物形成阻礙其合成修復、DNA 分解代謝增強、引發蛋白交聯及酶活性破壞所致代謝事件改變等［8］。細胞水平上，會導致間期染色體畸變、線粒體功能障礙、胞膜裂解、細胞凋亡及周期阻滯等［9-10］。男性精子由睪丸曲細精管生精上皮細胞產生，后由支持細胞散放至管腔中央，經歷精原細胞有絲分裂增殖分化、精母細胞2次減數分裂和精子形成這3個過程，隨即入附睪進一步發育成熟，整個階段置露于不同條件、不同程度的電離輻射下可對精子造成不同生物效應的損傷。

1. 對精子數量、活力以及形態的影響

臨床上，電離輻射誘導生精細胞凋亡、精子數量減少較為常見。Abuelhija等（2013年）研究發現，一次性接受輻射劑量為0.15 Gy時，精子數量減少持續6個月，輻射劑量為0.5 Gy時，精子減少將持續8個月，而6 Gy劑量的輻射可致精子缺乏達2年之久。值得注意的是，輻射劑量≥1.2 Gy時精子就有降低風險，當分段輻射劑量累計超過2.5 Gy時，可引起精子發生不可逆性損傷［11］。在引起同等程度輻射損傷所接收到的照射劑量上各學者研究結果不一，但普遍有一個共識，即電離輻射致精子數量下降存在劑量閾值，在閾劑量范圍內可以恢復，超過這個閾值時精子數量即開始顯著減少，并且隨著劑量的增大而愈發嚴重，直至完全無精子發生導致永久性不育癥。

精子活力在一定程度上也常受電離輻射作用影響。李仲輝等（2013年）用不同劑量X線（1、2、4、6 Gy）照射活體SD大鼠外生殖系統不同時間（1、4、8、12、24 h）后，發現4 Gy X線在照射12 h后大鼠精子活力明顯降低。Li等（2013年）研究團隊在給予雄性Wistar大鼠0.5 Gy以上電離輻射后，熱應激蛋白70-2、谷胱甘肽過氧化物酶4、磷脂酶C、β-微管蛋白以及3-磷酸甘油醛脫氫酶等與精子活力相關的蛋白均發生差異表達。此外，睪丸生物鐘調控著精子活力，電離輻射作用于睪丸，造成生物鐘節律紊亂，引起生育素質下降而致生殖障礙［12］。Qin等［13］模擬宇航員在太空中應對每日環境變化（光照/黑暗、進食、休息/活動和溫度功能的循環）所形成的生物晝夜時鐘和在太陽粒子事件中睪丸暴露輻射劑量，給予已形成生物節律性雄性小鼠3 Gy X線全身照射，觀察到小鼠精子活力的日平均值變化從64.41%下降至27.64%。

精子形態通常是衡量精液質量優劣的基本標準，常以精子畸形率評估，是受精潛能最佳預測指標。有關電離輻射對精子形態的影響，系列研究罕少。Wdowiak等［14］在分析2000—2016年波蘭東部盧布林地區向不育治療機構報告的男性本底放射性與精液質量之間關系的研究中，發現暴露于人造來源β同位素和大氣γ輻射的人群，其形態正常精子百分比呈現長期下降趨勢（r = ?0.970，P < 0.001，2000—2009年；r = ?0.925，P = 0.003，2010—2016年），認為這不僅在于患者年齡，長期輻射暴露更是起決定性作用的因素。低劑量電離輻射誘導的適應性效應在精子形態表現上尤為突出。Woon等（2011年）發現，黑線姬鼠附睪尾端在暴露于1 Gy高劑量率（0.8 Gy/min）照射環境下比暴露于低劑量率（0.7 mGy/h）照射環境下的畸形精子百分比增加，且低劑量率照射畸形精子百分比隨吸收劑量上升呈下降趨勢，作者認為這是當劑量率從急性照射水平下降到慢性照射水平時，產生了強大減少效應的緣故。

2. 對精子染色體以及DNA的影響

多項研究證明，精子染色體對電離輻射有較高敏感性，它是評估小劑量輻射損傷遺傳效應的重要生物學指標，且隨吸收劑量的增加，其畸變和微核發生呈上升趨勢。Agadzhanian等（2010年）對切爾諾貝利核電站事故后1987—2004年出生兒童進行研究，發現受輻射父親的子女染色體畸變水平也明顯增加，認為低輻射劑量引起的基因組不穩定的個體特征在其后代中存在跨代現象。

精子DNA完整性、正確性關乎遺傳信息高質量逐代接遞，電離輻射對精子DNA損傷效應現有兩大主流觀點。一方認為，由輻射暴露后細胞水介質輻射分解產生的自由基介導，它們攻擊的靶標為DNA堿基，DNA雙鏈斷裂（DSB）是輻射誘導基因組破壞中最嚴重、最重要的損傷類型，主要由羥基自由基（·OH）介導，被認為是引發生殖細胞程序性凋亡主因［15-16］。另一方認為，電離輻射會影響精子DNA啟動子區域CpG二核苷序列起抑制轉錄作用的甲基化修飾，由此引發相應生育風險，如表觀遺傳改變和跨代效應等［17］。Nakata等［18］分析新生小鼠在急性高劑量電離輻射（HDR）和慢性低劑量電離輻射（LDR）后睪丸整體DNA甲基化模式，未受輻射小鼠甲基化水平隨其生長增加，而LDR組甲基化水平保持不變，HDR組甲基化水平與鼠齡呈負相關，認為電離輻射影響了性成熟前小鼠精子的發生和發育。Wdowiak等［19］研究認為，在精子發生過程中，細胞分化遺傳風險僅限一個精子發生周期，而遺傳不穩定性可能會延續整個生命周期，電離輻射造成的這種可被檢測到的DNA損傷可能會遞接給后代，致損的最低劑量為30 Gy，超過這個劑量，單鏈DNA斷裂數量隨之增加［19］。

三、電離輻射致男性生育素質低下的防護

1. 過程防護

對于如健康體檢、疾病診斷、惡性腫瘤和某些病種治療以及職業暴露等這些日常會接觸到的可預知性電離輻射事件，嚴格做好過程中輻照防護對預防或減少輻射損害起關鍵作用。國際輻射防護委員會（ICRP）倡議“可合理達到的盡量低原則”，并提出輻射防護三大基本原則，分別是實踐正當性、防護最優化和劑量當量限值。各醫務人員在醫療實踐中應最大限度地去遵循，嚴格規范過程操作，提高業務水平，并且要盡可能地避免不必要和過度的放射檢查。提倡育齡男性青年人群多關注了解電離輻射相關知識，提高輻射防范意識，要高度重視對自身生殖系統器官的輻射防護。

2. 防護藥物應用

盡管現有的放射治療技術能更具針對性地向病灶輸送較高單位的輻射能量，以達到改善或者治愈這些疾病的目的，但不排除某些對電離輻射極為敏感的鄰近器官，不可避免地會在這個過程中受到不同程度的輻射損害。男性睪丸是對輻射性最敏感的器官，在疾病放射治療階段中，極易受到影響而致男性生育素質下降。再有，出乎意料的輻射暴露對于男性生殖系統也是嚴重打擊。

當前還缺乏官方批準的用于防治放射性損傷的制劑，故迫切需要一種高效、不良反應少、價格合理的抗輻射制品，用以輻射損害防護和補救。近年有多位學者關注于藥物預防電離輻射損傷的研究，對其進行了探索性工作。Huang等［20］在5 Gy X線輻照前用單劑量二甲基亞砜腹腔注射處理雄性小鼠以觀察其輻射防護作用，發現輻照前預處理能明顯減輕睪丸質量的下降，增強輻照后精原干細胞和精原細胞的存活、再生，且有利于DNA雙鏈斷裂同源重組修復，有效降低DNA損傷累積，據此認為二甲基亞砜對生殖系統的電離輻射保護作用顯著，值得進一步研究［20］。Dobrzy Ska等［21］觀察雄性小鼠在接受輻照后給予番茄紅素治療對生殖細胞的影響，持續2周后檢測精子參數和DNA損傷，發現與單獨輻照相比，從24 h開始補充番茄紅素后精子數量增加，且在幾乎所有番茄紅素治療組中，異常精子的百分率及DNA損傷均明顯下降，認為番茄紅素可改善輻射對精子的有害影響。Ma等［22］研究發現，虎杖根天然提取物白藜蘆醇苷能夠有效地減輕4 Gy同位素鈷［60Co］ γ射線電離輻照后小鼠睪丸的損傷，保留精子活力及顯著抑制細胞凋亡。Shaban等［23］研究認為，橙皮苷所具有的抗氧化和抗凋亡活性，對同位素銫［137Cs］ γ射線輻射所致的睪丸氧化應激損傷及凋亡具有保護作用，并且發現輻照暴露前就注射橙皮苷比暴露后注射更有效。Rossi等［24］探討青少年癌癥放射治療中如何給予保護以避免性腺輻照毒性事件的發生，通過研究小鼠青春期睪丸模型發現西紅花素可顯著降低2 Gy X線輻照后小鼠睪丸細胞廣泛損傷，并可調節DNA損傷和氧化應激反應。

其他如N-乙酰半胱氨酸、硫辛酸、維生素E、阿托伐他汀、單磷酰脂A、綠茶多酚、中藥方劑益氣解毒湯等防護電離輻射損害的制劑也有研究文獻報道。然而上述研究多數僅基于動物模型的研究結果，對人體的保護作用及其作用機制仍需進一步探索。

四、結 語

無論是輻射過程防護還是抗輻射制劑應用，均有不可規避的電離輻射損傷存在，因此在接觸電離輻射前給生育素質一份保障，對后代福祉具有重要意義。精子冷凍保存是臨床上發展比較成熟的一種輔助生殖手段，被認為是比較可靠的生育素質保障技術。然而對國內蕓蕓民眾而言，自精冷凍保存仍然不太熟悉，這可能與傳統認知抵抗和相關信息科普不到位有關，人類精子庫大多保存的供精者精液，存在有電離輻射生育素質損害風險的人群事先積極主動要求精子冷凍保存的極少。作為當前男性生育素質保障的最佳選擇，精子冷凍保存的概念及實踐意義應該要向大眾普及，精子庫應該發揮其更大、更有意義的作用［25］。

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（收稿日期：2023-02-12）

（本文編輯：林燕薇）