高尿酸血癥合并腎結石中醫體質特點和基于LASSO回歸的危險因素分析

曹鳳嬌，白雪嬌，侯秀娟

（北京中醫藥大學東方醫院，北京 100078）

越來越多的證據表明，高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）與痛風、腎結石、慢性腎臟病、心腦血管疾病、糖尿病、高血壓關系密切，其持續狀態可導致多個靶器官損傷[1]。腎結石是HUA引起的臨床常見并發癥之一。有研究[2]表明，HUA導致尿酸鹽在腎小管間質沉積，是尿酸、草酸結石形成的病理基礎。國內外的多項研究[3-8]均表明，血尿酸水平和腎結石的發生率呈正相關，且HUA是腎結石的獨立危險因素。腎結石屬于泌尿系統的常見病、多發病，急性發作時伴劇烈腰痛、腹疼、血尿或排尿困難，可并發感染、梗阻等狀況，嚴重時會對患者腎臟功能造成不可逆性的損害。目前，腎結石的治療方案包括體外碎石、微創治療和外科手術，若未能解除病因，則術后復發率較高，嚴重影響患者日常生活。隨著社會發展，醫學模式由疾病向健康轉變，預防理念深入人心，中醫體質學說作為治未病的重要理論逐漸受到重視。體質學說是中醫學介入慢病管理關鍵途徑[9]：分析偏頗體質易患疾病、病變性質及發展趨向，結合該體質與某類疾病相關性，可以了解個體對于某類疾病的患病風險及轉歸方向，從而為早期防治疾病提供依據。故本研究通過分析HUA合并腎結石患者中醫體質分布情況，并采用LASSO回歸進行變量篩選、建模、模型評估，分析HUA合并腎結石的危險因素，旨在為該病的中西醫結合防治策略提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取北京中醫藥大學東方醫院體檢科自2018年1月至2021年12月符合入選標準的體檢者1 266例，整理體檢者一般體檢資料、實驗室指標、泌尿系B超結果、體質辨識結果。其中HUA合并腎結石體檢者276例，HUA未合并腎結石體檢者990例。本研究獲北京中醫藥大學東方醫院倫理委員會審議通過（批件號：JDF-IRB-2021051002）。

1.2 診斷標準 HUA診斷參照《中國高尿酸血癥相關疾病診療多學科專家共識》[10]擬定。空腹血尿酸水平男性＞420 μmol/L，絕經前女性＞360 μmol/L，絕經后女性＞420 μmol/L。

1.3 納入標準 （1）年齡20～95歲；（2）符合HUA診斷標準；（3）中醫體質辨識結果完整；（4）泌尿系B超檢查結果完整。

1.4 排除標準 （1）合并心血管、腦血管、肝、腎及造血系統等嚴重疾病；（2）腎小球濾過率（GFR）＜15 mL/（min·1.73 m2），或孤立腎、腎臟腫瘤、腎臟切除/移植等腎臟手術術后患者，或合并多囊腎、異位腎、馬蹄腎、海綿腎、腎動脈狹窄等；（3）不能完成中醫體質辨識；（4）近期服用易引起血尿酸增高的藥物；（5）其他原因引起的繼發性HUA患者，如惡性腫瘤、腎臟疾病等；（6）妊娠期或哺乳期。

1.5 觀察指標

1.5.1 臨床資料 年齡、性別、體質量指數（BMI）、血壓、吸煙情況、飲酒情況。

1.5.2 實驗室指標 空腹血糖（FPG）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、肌酐（Scr）、尿素（BUN）、谷草轉氨酶（AST）、谷丙轉氨酶（ALT）。

1.5.3 泌尿系統B超 所有患者均進行泌尿系超聲檢查確定是否合并腎臟結石。由超聲室醫師使用彩色多普勒超聲診斷系統行檢查，腎結石超聲影像表現為腎竇區點狀或團狀高回聲，后方伴有聲影。檢查完畢后對腎臟結石的部位、數量和大小進行統計和報告。

1.5.4 中醫體質辨識結果 采用王琦主編的《中醫體質分類研究》中醫體質辨識表，依據中華中醫藥學會《中醫體質分類與判定（ZZYXH/T157-2009）》[11]進行判斷。受檢者根據近1年內的體驗和感覺，回答并填寫中醫體質辨識表中9組共計64條目的問題，每一條目按5級評分。辨識表填寫完畢后，分別計算9組問題的原始分及轉化分。以轉化分為考量對象，依標準判定體質類型。平和質為正常體質，其他8種體質為偏頗體質。各組原始分、轉化分計算方式如下：（1）原始分=該組各條目分值相加之和；（2）轉化分=[（該組原始分-該組條目數）/該組條目數×4]×100。

體質判定標準如下。平和質：（1）本組體質轉化分≥60分，且其他8種體質轉化分均＜30分，則判斷為是平和質；（2）本組體質轉化分≥60分，且其他8種體質轉化分均＜40分，則判斷為基本是平和質；（3）不滿足上述條件者，判斷為不是平和質。

偏頗體質：本組體質轉化分≥40分，則判斷為是該種偏頗質。

單一體質：以平和質或某一種偏頗體質為主。

兼夾體質：同時具備2種或2種以上的偏頗體質特征。

1.6 質量控制 樣本統一送到本院檢驗科進行檢驗；腎結石診斷報告由本院經驗豐富的超聲科醫師提供；醫護人員進行統一培訓和考核如何進行中醫體質辨識調查；體檢者填寫時由醫護人員指導；數據統計前對研究人員進行培訓，雙人錄入，專人核對，以確保數據庫資料正確無誤。

1.7 統計學方法 采用SPSS 26.0、R軟件“glmnet”包（4.2.1版）進行數據分析，計量資料以（±s）描述，組間比較正態性滿足時采用t檢驗或t’檢驗，不滿足則用秩和檢驗。計數資料采用例數和百分數表示，組間采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；采用LASSO回歸分析HUA合并腎結石的危險因素，以受試者工作特征（ROC）曲線及Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗評估模型的預測價值。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料 HUA合并腎結石組與HUA不合并腎結石組臨床資料比較，其中年齡、吸煙史、飲酒史、收縮壓、舒張壓差異有統計學意義（P＜0.05）。（見表1）

表1 HUA 合并腎結石組與HUA 不合并腎結石組臨床資料比較

2.2 體質分布情況 HUA合并腎結石患者相關的體質由高至低依次為痰濕質＞濕熱質＞氣虛質＞陰虛質＞陽虛質＞平和質＞氣郁質、血瘀質＞特稟質。（見表2）

表2 不同體質分布

2.3 不同性別的HUA合并腎結石患者體質分布情況 男性HUA合并腎結石患者中平和質、痰濕質、濕熱質高于女性患者（P＜0.05）。（見表3）

表3 不同性別各體質比較 [例（%）]

2.4 不同年齡段HUA合并腎結石患者體質分布情況 受試者年齡24～92（45.19±13.48）歲。不同年齡段體質存在差異，在50以上患者血瘀質占比最高（P＜0.05）。（見表4）

表4 不同年齡段各體質比較 [例（%）]

2.5 HUA合并腎結石組與HUA不合并腎結石組體質類型比較 HUA合并腎結石組氣虛質、血瘀質發生率高于HUA不合并腎結石組（P＜0.05）。（見表5）

表5 HUA 合并腎結石組與HUA 不合并腎結石組體質分布情況 [例（%）]

2.6 LASSO回歸篩選HUA合并腎結石的危險因素 本研究采用LASSO回歸，HUA合并腎結石為因變量Y，編碼為0表示未合并腎結石，1表示合并腎結石。將表6中26個可能的影響因素作為自變量進行篩選，建立LASSO回歸模型。隨著懲罰系數λ的增大，模型初始納入的變量數量逐漸減少，為使模型性能優良且影響因素最少，進行交叉驗證，本研究選取lambda.1se時λ值（λ=0.055 264 29）為模型最優值，最終篩選出4個變量，分別為年齡、舒張壓、TC、TG（β分別為9.815 981×10-19、1.304 640×10-36、924179×10-2、2.336599×10-17）。（見圖1）

圖1 LASSO 回歸系數圖

表6 HUA 合并腎結石可能的影響因素

表7 LASSO 回歸模型評估參數

2.7 LASSO回歸模型評估 ROC曲線顯示，LASSO回歸模型曲線下面積AUC為0.677[95%CI（0.641，0.713）]，靈敏度為0.605，特異度為0.684，閾值為0.210。（見圖2、表6）Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗P=0.370，說明該模型對HUA合并腎結石具有一定的預測效能。

圖2 LASSO 回歸模型的ROC 曲線

3 討論

腎結石是一種常見的泌尿系統疾病，容易導致泌尿系感染、梗阻、腎功能損害等并發癥，且結石易復發，嚴重影響患者的身心健康。目前研究顯示，血尿酸水平與腎結石的發病率呈正相關[12]，其中不僅指尿酸結石，也包括含鈣結石等非尿酸結石[13-14]。中醫體質學對疾病的預防、治療具有指導意義，大量相關研究表示疾病與體質具有相關性，個體體質差異影響了個體對疾病的易感性[15]。對HUA合并腎結石患者進行中醫體質分析將有助于該病的防治。目前對HUA合并腎結石的中醫體質相關性研究較少，故本研究通過分析HUA合并腎結石患者中醫體質分布情況，并采用LASSO回歸進行變量篩選、建模、模型評估，分析HUA合并腎結石的危險因素。

3.1 HUA合并腎結石體質分布特點 本研究顯示HUA合并腎結石患者偏頗體質的前2位為痰濕質和濕熱質，這與HUA及腎結石的發病病機相符合。HUA與濕熱質及痰濕質關系密切，HUA的發病病機也多與痰濕內阻、濕熱內蘊相關[16]。中醫學將腎結石歸為“石淋病”范疇，亦稱“砂淋”。《太平惠民和劑局方》指出：“腎氣不足，膀胱有熱，水道不通，淋瀝不宣，出少起數，臍腹急痛，蓄作有時，勞倦即發，或尿如豆汁，或如砂石。”歷代眾多醫家認為本病多因痰濕內蘊，久而化熱，濕熱下注，煎熬津液而成砂石，多從濕熱立論，治以清熱利濕通淋之法。腎結石的發生與痰濕、濕熱體質有著密切關聯。

3.2 HUA合并腎結石的性別年齡體質特點 HUA合并腎結石人群的偏頗體質中，男性患者濕熱質、痰濕質高于女性。男性更喜食肥甘厚味，嗜好煙酒，飲食不節，脾胃運化不利，以致水谷精微物質輸布失常，日久濕邪留注，聚而生熱，形成痰濕和濕熱體質。

50歲以上中老年患者以血瘀質為高發體質。《靈樞·經脈》有言：“手少陰氣絕，則脈不通，脈不通則血不流”。老年人血氣已虛，臟腑已衰，故生血乏源，運血乏力，從而出現血行遲緩澀滯或瘀阻脈中的現象。加之老年人陰陽失調導致氣血失和；性情改變，常苦憂悲，導致氣血運行不暢，從而常出現血瘀證。這是年齡導致的老年人體質特點。另外HUA合并腎結石患者痰濕體質多發。痰可引起人體氣機不暢；津液失布引起津液澀滲，久而痰濁凝聚，遂發血瘀。可見，老年人津液疏布失利，易成痰濁，血脈瘀阻，易成壅塞，如此，濕、痰、瘀相作用，誘發結石。

3.3 HUA合并腎結石的危險因素 LASSO回歸可從一個較大、潛在的多重共線性變量集中進行變量篩選和復雜度調整。連續、二元或者多元離散的目標因變量都可以通過LASSO回歸建模，從而得到一個變量較少，而且比較有代表性的預測模型[17]。LASSO回歸多應用于小樣本、多變量的選擇。年齡、舒張壓、TC、TG是HUA人群發生腎結石的危險因素。（1）年齡：研究[18]表明年齡是腎結石的相關因素。腎結石患者多為中年患者，30～60歲人群是高危人群，青少年少見[19]。這可能與人體在不同年齡的代謝能力與身體狀況有關，或中老年患者通常有更多與結石病相關的疾病。這提示臨床醫師可對30～60歲HUA人群進行結石篩查，以便早期發現及時干預。（2）舒張壓：HUA合并結石患者舒張壓高于HUA不合并結石患者[20]。研究[21]表明舒張壓≥90 mm Hg是腎結石發生危險因素，可能原因為高血壓患者鈣代謝異常，尿鈣及尿草酸鈣排泄量高于正常群體，代償性甲狀旁腺功能亢進，尿鈣增多，鈣結晶聚集[22]。血壓升高會導致腎臟微血管病變，從而引起腎小管缺氧，導致尿酸增加[23]、尿檸檬酸減少[24]、尿枸櫞酸鹽的排泄量減少、尿pH值降低。這些因素均可能導致高血壓患者腎結石形成。（3）血脂：血脂異常與結石關系密切,結石患者TG水平明顯高于健康人群[25]，且高膽固醇飲食是腎結石形成的風險因素[26]。王昱等[27]研究表明尿酸結石患者LDL水平明顯高于草酸結石患者，高LDL會促進尿酸結石的形成。TORRICELLI F C M等[28]研究表明高血脂與尿液中鈉、草酸和尿酸含量增高及尿液pH值下降密切相關。尿酸在酸性條件下溶解度下降，造成尿酸結晶沉積，從而促進結石的形成。目前，臨床中廣泛應用的他汀類藥物已被證明可以降低腎結石的風險[29]。這也提示臨床醫師對于合并血脂異常的高尿酸血癥人群，應提早進行腎結石的篩查，提早干預。

綜上所述，濕熱質、痰濕質是HUA合并腎結石人群的高發體質類型，調理中醫體質可作為防治HUA的有效切入點。年齡、舒張壓、TC、TG是HUA人群發生腎結石的相關危險因素。但本研究為回顧性研究，存在一定局限性，無法辨別結石的成分，今后尚需對HUA伴發腎結石進行更細致、深入的探討。