一路筑夢(mèng)，一路前行
——記同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究員王祎龍

肖貞林

磁性材料是古老而用途十分廣泛的功能材料，與國(guó)防建設(shè)和國(guó)民經(jīng)濟(jì)的方方面面緊密相關(guān)。近20年來(lái)，磁性納米材料經(jīng)歷了快速的發(fā)展，目前已成為最富有生命力與廣闊應(yīng)用前景的納米材料之一。與之相關(guān)的部分研究成果也已進(jìn)入規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)，取得了顯著的經(jīng)濟(jì)效益，其基礎(chǔ)研究與應(yīng)用開(kāi)發(fā)方興未艾。

在納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，如何從納米材料的結(jié)構(gòu)、表面修飾方法入手，調(diào)節(jié)其與各種生物分子的相互作用，促進(jìn)納米材料的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用，是同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究員王祎龍十多年來(lái)科研生涯的“主線”。

立志如山，行道如水

2003年，王祎龍正處在人生的重要交叉口上。他在家人、朋友和同事的支持鼓勵(lì)下，以上海交通大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院高分子化學(xué)物理專(zhuān)業(yè)第一名的成績(jī)通過(guò)碩士生統(tǒng)考初試，可復(fù)試后第一時(shí)間等來(lái)的卻是交大納米工程中心的橄欖枝。原來(lái)，擔(dān)當(dāng)復(fù)試評(píng)委之一的古宏晨教授因其復(fù)試時(shí)的沉穩(wěn)表現(xiàn)和工作經(jīng)歷而十分中意這個(gè)年輕人。

由于當(dāng)年倡導(dǎo)“不盲目讀書(shū)，先工作再‘回爐’，以便更好地明確個(gè)人追求”的理念，王祎龍從在青島化工學(xué)院塑料工程專(zhuān)業(yè)本科畢業(yè)后曾在重慶慶蘭實(shí)業(yè)有過(guò)5年的塑料加工企業(yè)從業(yè)經(jīng)歷。決定繼續(xù)讀研時(shí)，他就為自己定下了明確的目標(biāo)：提高個(gè)人專(zhuān)業(yè)能力，做出能夠真正造福社會(huì)的實(shí)用性成果。因此，了解到古宏晨教授的主攻方向——納米材料和技術(shù)，在生物醫(yī)學(xué)、能源、環(huán)境、催化、電子通信等諸多領(lǐng)域均有廣闊的應(yīng)用前景后，王祎龍表示：“我愿意接受這種知識(shí)的跨越和挑戰(zhàn)?！?/p>

立志要如山，行道要如水。王祎龍的學(xué)科跨越并非一蹴而就，而是經(jīng)歷了相當(dāng)漫長(zhǎng)曲折的過(guò)程。加入古教授課題組之初，他參與的首個(gè)課題是潤(rùn)滑油用納米填料的橫向課題研究，順利結(jié)題后，才確定以細(xì)乳液聚合調(diào)控?zé)o機(jī)-有機(jī)納米復(fù)合材料的形貌作為博士論文課題。這種以氧化硅/聚苯乙烯為研究對(duì)象的異相聚合方法研究屬于基礎(chǔ)研究，但是對(duì)于通過(guò)納米復(fù)合材料的結(jié)構(gòu)和表面功能化調(diào)控改善其應(yīng)用特性十分重要。

2007年，在導(dǎo)師的支持下，王祎龍入選首批國(guó)家留學(xué)基金委公派研究生項(xiàng)目，前往美國(guó)西雅圖華盛頓大學(xué)化學(xué)系夏幼南教授課題組進(jìn)行為期一年的聯(lián)合培養(yǎng)。

同樣是納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的知名學(xué)者，古宏晨教授與夏幼南教授的科研風(fēng)格與教學(xué)風(fēng)格卻不盡相同。古宏晨教授堅(jiān)持以問(wèn)題為導(dǎo)向，強(qiáng)調(diào)導(dǎo)向性智力勞動(dòng)對(duì)社會(huì)發(fā)展的重要性?？蒲械缆飞希沤淌谑冀K叩問(wèn)自身所做的研究是否真正有助于解決人類(lèi)健康的問(wèn)題，是否對(duì)得起國(guó)家的經(jīng)費(fèi)支持，并常常告誡學(xué)生：“不要為研究而研究?！倍δ咳局拢⒆闵鐣?huì)需求，求真務(wù)實(shí)也成了王祎龍的科研準(zhǔn)則。夏幼南教授則更加強(qiáng)調(diào)對(duì)科學(xué)問(wèn)題的興趣與邏輯思考。他給出的一條建議，王祎龍至今仍在思索和踐行。“他說(shuō)，‘你做事情很認(rèn)真，還須加強(qiáng)邏輯思考，方有所成’。在后來(lái)的工作中，我越來(lái)越能感受到，無(wú)論是古老師說(shuō)的以現(xiàn)實(shí)問(wèn)題為導(dǎo)向，還是夏老師說(shuō)的增強(qiáng)邏輯思維能力，都是在強(qiáng)調(diào)同一個(gè)道理：做科學(xué)研究時(shí)，一定要想清楚為什么而做，否則很可能迷失在數(shù)量龐大的文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)中，最終偏離航向?！?/p>

留學(xué)期間，除了思想上的成長(zhǎng)，王祎龍也開(kāi)始從納米材料的范疇跨越到納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。彼時(shí)，夏教授課題組正與一些合作者開(kāi)拓貴金屬納米材料的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用交叉研究，王祎龍由此對(duì)納米醫(yī)學(xué)研究的廣闊前景有了初步認(rèn)知。但真正從事納米醫(yī)學(xué)研究還要得益于另一位前輩的引領(lǐng)。

2009年7月，王祎龍博士畢業(yè)進(jìn)入同濟(jì)大學(xué)先進(jìn)材料與納米醫(yī)學(xué)研究院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“納米院”）工作。創(chuàng)院院長(zhǎng)時(shí)常對(duì)他說(shuō)：“如果你要做磁性納米材料研究，一定要與生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用相結(jié)合，從臨床問(wèn)題出發(fā)進(jìn)行反向思考?！币勒涨拜叺闹敢麖?012年開(kāi)始，一步步扎根納米生物醫(yī)學(xué)，將時(shí)光砥礪成劍，帶著自己的理想與信念，奔向更遠(yuǎn)的高山。

上下求索十余載，成果初顯再攀登

實(shí)現(xiàn)國(guó)民健康長(zhǎng)壽，是國(guó)家富強(qiáng)、民族振興的重要標(biāo)志，也是全國(guó)各族人民的共同愿望。2016年，我國(guó)提出“到2030年，實(shí)現(xiàn)全人群、全生命周期的慢性病健康管理，總體癌癥5年生存率提高15%”的目標(biāo)。要想實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，腫瘤的二級(jí)預(yù)防（早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療）是公認(rèn)有效的途徑。其中，利用納米技術(shù)進(jìn)行腫瘤復(fù)發(fā)預(yù)警及轉(zhuǎn)移機(jī)制研究備受矚目。

早在2012年，王祎龍就投身腫瘤液體活檢和磁免疫層析兩大納米生物檢測(cè)研究領(lǐng)域，與納米院同事一起開(kāi)展基于磁性納米探針對(duì)循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）的電荷介導(dǎo)的捕獲新方法研究。相關(guān)研究起始需求源于同濟(jì)大學(xué)講座教授崔征博士在美國(guó)實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)的“抗癌小鼠”——并假設(shè)中性粒細(xì)胞是通過(guò)腫瘤細(xì)胞膜表面電荷對(duì)其進(jìn)行識(shí)別而發(fā)揮關(guān)鍵的主動(dòng)抗癌作用。當(dāng)時(shí)，關(guān)于“能否研制一種能夠在體外模擬中性粒細(xì)胞的納米探針？”和“電荷這么‘簡(jiǎn)單、直接’的方式是否可行？”的問(wèn)題引發(fā)了大多數(shù)老師的疑慮，只有少數(shù)老師愿意嘗試。而對(duì)王祎龍來(lái)說(shuō)，這正好可以發(fā)揮他在多功能磁性探針可控制備方面的專(zhuān)業(yè)特長(zhǎng)。

王祎龍（中）與課題組部分成員在同濟(jì)大學(xué)赤峰路50號(hào)校門(mén)合影

2012年12月30日，可模擬中性粒細(xì)胞特性的第一代熒光標(biāo)記的正電荷磁性探針由王祎龍親手合成出來(lái)。此探針可以利用電荷“識(shí)別并抓住”循環(huán)腫瘤細(xì)胞，基于這一新型探針，聯(lián)合研發(fā)團(tuán)隊(duì)在PBS介質(zhì)中分別驗(yàn)證了可以實(shí)現(xiàn)多達(dá)22種不同腫瘤細(xì)胞系的高效捕獲，初步證明了細(xì)胞膜表面電荷有可能作為腫瘤細(xì)胞區(qū)分于血液中白細(xì)胞的新型生物物理標(biāo)志物。第一篇研究論文于2016年發(fā)表在《診療一體化》（Theranostics）上，發(fā)表后獲得廣泛的同行關(guān)注并成為高被引論文。但第一代正電荷磁性探針僅能應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)室簡(jiǎn)單樣本中人為添加的腫瘤細(xì)胞的捕獲，離臨床應(yīng)用還有較遠(yuǎn)距離，還需突破“適應(yīng)病人臨床樣本復(fù)雜生理環(huán)境”這個(gè)“最后一公里”的嚴(yán)峻考驗(yàn)。

“臨床究竟需要什么樣的技術(shù)？能用什么方法更好地解決實(shí)際問(wèn)題？這一直是在我們納米生物檢測(cè)技術(shù)研發(fā)人員頭腦中揮之不去的問(wèn)題。”王祎龍說(shuō)，納米材料走向臨床應(yīng)用的主要障礙之一，是臨床樣本中蛋白質(zhì)分子顯著改變納米探針的原始特性和生物學(xué)“身份”。早在2007年，國(guó)外科學(xué)家已經(jīng)提出了“蛋白冠（protein corona）”的概念，國(guó)家納米科學(xué)中心的科研人員也在同一時(shí)間開(kāi)始了系統(tǒng)研究。10年間，納米顆粒-蛋白復(fù)合物的特性及其生物學(xué)效應(yīng)研究取得了長(zhǎng)足的發(fā)展。但是，磁性探針表面蛋白冠對(duì)探針與腫瘤細(xì)胞膜的靜電作用的影響尚未可知。通常認(rèn)為，帶負(fù)電荷的蛋白分子會(huì)中和磁性探針表面的正電荷，阻斷磁性探針與腫瘤細(xì)胞的靜電作用。而通過(guò)王祎龍團(tuán)隊(duì)的系統(tǒng)研究發(fā)現(xiàn)，多種蛋白如胎牛血清等形成的蛋白冠不僅不會(huì)對(duì)磁性探針-腫瘤細(xì)胞靜電作用起到阻礙作用，反而還能夠起到循環(huán)腫瘤細(xì)胞保持活性的正向作用。這是血清蛋白改善探針血清穩(wěn)定性和保護(hù)循環(huán)腫瘤細(xì)胞活性的雙重正面作用第一次被發(fā)現(xiàn)。

負(fù)電荷磁性探針不論是否形成蛋白冠均無(wú)法高效結(jié)合腫瘤細(xì)胞——這種抗蛋白冠干擾的電荷介導(dǎo)的循環(huán)腫瘤細(xì)胞捕獲技術(shù)為實(shí)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室樣本向臨床病人樣本中循環(huán)腫瘤細(xì)胞的富集打通了“最后一公里”。更加重要的是，這項(xiàng)技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)對(duì)包括結(jié)直腸癌等多種癌癥病人外周血中不同上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)換特性、不同細(xì)胞尺寸的循環(huán)腫瘤細(xì)胞各種亞型的全覆蓋的高效富集，具有“多、快、好、省”的諸多優(yōu)勢(shì)。研究團(tuán)隊(duì)與同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院、附屬第十人民醫(yī)院專(zhuān)家緊密合作，率先在幾十例結(jié)直腸癌病人血樣中驗(yàn)證了此探針和電荷介導(dǎo)循環(huán)腫瘤細(xì)胞識(shí)別新原理的可行性。文章發(fā)表即引起了國(guó)內(nèi)外同行的關(guān)注和引用，其中包括美國(guó)三院院士羅伯特·蘭格（R.Langer）和前國(guó)際生物材料學(xué)會(huì)主席尼古拉斯·佩帕斯（N.A.Peppas）教授在《自然綜述：藥物發(fā)現(xiàn)》（Nature Reviews Drug Discovery）上的綜述論文。自2016年以來(lái)，王祎龍團(tuán)隊(duì)連續(xù)發(fā)表了十幾篇研究論文，并受邀撰寫(xiě)兩篇重要綜述，揭示了蛋白冠在電荷介導(dǎo)的循環(huán)腫瘤細(xì)胞捕獲中的多重作用。

腫瘤液體活檢應(yīng)用之外，癌癥病人血樣中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞還是腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的黃金對(duì)象，足夠數(shù)量的循環(huán)腫瘤細(xì)胞可以銜接單細(xì)胞測(cè)序用于病人的分子分型，以及構(gòu)建基于循環(huán)腫瘤細(xì)胞來(lái)源細(xì)胞系（CTC-line）的腫瘤動(dòng)物模型研究轉(zhuǎn)移機(jī)制和精準(zhǔn)治療方法。這一領(lǐng)域涉及的循環(huán)腫瘤細(xì)胞的動(dòng)態(tài)生物學(xué)特性監(jiān)測(cè)、高活性釋放和快速體外增殖是國(guó)際性的難題，國(guó)內(nèi)研究者相對(duì)較少，亟需突破。

道阻且長(zhǎng)，行則將至。王祎龍團(tuán)隊(duì)已經(jīng)開(kāi)發(fā)出第二代抗蛋白干擾的響應(yīng)性細(xì)胞高活性釋放的電荷磁性探針，可在僅調(diào)節(jié)細(xì)胞培養(yǎng)基組分比例至pH=6.5而無(wú)須引入新的酸性物質(zhì)的情況下實(shí)現(xiàn)循環(huán)腫瘤細(xì)胞的高活性高效釋放，且多個(gè)角度的實(shí)驗(yàn)均驗(yàn)證了顆粒狀磁性探針比二維正電荷石墨烯基磁性探針具有更好的細(xì)胞友好特性。

如今，王祎龍團(tuán)隊(duì)已建立起臨床血樣預(yù)處理及循環(huán)腫瘤細(xì)胞捕獲技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化流程，與多家附屬醫(yī)院合作完成了多種癌癥百余例臨床樣本的驗(yàn)證?？沟鞍赘蓴_電荷磁性探針正式走出實(shí)驗(yàn)室，由其早期合作團(tuán)隊(duì)成員在進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化嘗試。

除此之外，王祎龍作為原始創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)骨干正在開(kāi)展的產(chǎn)業(yè)化的另一個(gè)重心——側(cè)向磁免疫層析——也漸入佳境。磁性免疫層析作為即時(shí)檢測(cè)（POCT）技術(shù)的最新一代技術(shù)，可廣泛應(yīng)用于心腦血管、糖尿病、感染性疾病和腫瘤相關(guān)的血清蛋白標(biāo)志物的即時(shí)檢測(cè)，與此前新冠病毒抗原檢測(cè)膠體金試劑盒雖屬同類(lèi)產(chǎn)品，卻從光學(xué)探針升級(jí)為磁性探針，克服現(xiàn)有技術(shù)常用的膠體金、熒光染料和量子點(diǎn)等光學(xué)探針無(wú)法進(jìn)行高靈敏度的準(zhǔn)確穩(wěn)定定量分析的瓶頸。因此，在保持POCT技術(shù)原有的快速、簡(jiǎn)便優(yōu)勢(shì)的情況下，還能夠顯著提高其檢測(cè)靈敏度、準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性，實(shí)現(xiàn)精確定量檢測(cè)，一直是產(chǎn)業(yè)和領(lǐng)域內(nèi)科研工作者關(guān)注的熱點(diǎn)。其中涉及的抗體研制、免疫磁珠的批量生產(chǎn)核心技術(shù)還可以用于腫瘤細(xì)胞治療中的細(xì)胞分選進(jìn)口試劑的替代。

王祎龍介紹：“與傳統(tǒng)光學(xué)信號(hào)難以有效穿透試紙條硝酸纖維素膜材料而導(dǎo)致信號(hào)損失完全不同，磁性探針結(jié)合配套的定量分析儀器，有望實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確定量和高靈敏度檢測(cè)。”從2012年開(kāi)展研究到2015年開(kāi)始產(chǎn)業(yè)化，完成3項(xiàng)磁性納米探針的發(fā)明專(zhuān)利轉(zhuǎn)讓?zhuān)皆诔鮿?chuàng)企業(yè)平臺(tái)上完成磁免疫層析檢測(cè)探針的中試生產(chǎn)和多要素共性技術(shù)的研發(fā)，與產(chǎn)業(yè)化團(tuán)隊(duì)一起完成數(shù)萬(wàn)例的乙肝前S1、心肌蛋白和降鈣素原等臨床樣本的內(nèi)部驗(yàn)證，優(yōu)化的層析試劑盒體系部分指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果與國(guó)際知名企業(yè)的化學(xué)發(fā)光儀器的符合率超過(guò)95%……無(wú)論基礎(chǔ)研究還是應(yīng)用轉(zhuǎn)化都離不開(kāi)團(tuán)隊(duì)合作和協(xié)同創(chuàng)新，要想將磁性納米材料在理論上所具備的優(yōu)勢(shì)完全轉(zhuǎn)化成實(shí)際應(yīng)用優(yōu)勢(shì)，并開(kāi)發(fā)出具備市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力的產(chǎn)品，王祎龍及其同伴還有很多難題亟待攻克。

在基礎(chǔ)研究成果產(chǎn)業(yè)化的過(guò)程中，并非只有技術(shù)這只“攔路虎”，企業(yè)、高校、科研院所和臨床機(jī)構(gòu)需要擰成一股繩，鉚足一股勁，共同為實(shí)現(xiàn)“健康中國(guó)2023”加油鼓勁?！白龀梢粋€(gè)產(chǎn)品，往往比發(fā)表幾篇高分文章更難?！背煽?jī)的取得離不開(kāi)4項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目及多項(xiàng)上海市科委項(xiàng)目、同濟(jì)大學(xué)和附屬東方醫(yī)院的項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)支持和多位研究生的辛勤付出。近年來(lái)，王祎龍培養(yǎng)的學(xué)生中，多人獲得上海市優(yōu)秀畢業(yè)生和校優(yōu)秀研究生獎(jiǎng)勵(lì)，部分畢業(yè)生進(jìn)入聯(lián)影醫(yī)療、強(qiáng)生、美敦力等知名生物醫(yī)藥企業(yè)工作，今年團(tuán)隊(duì)2014級(jí)碩士生鄧子誠(chéng)也在美國(guó)拿到了博士學(xué)位。隨著同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院整體搬遷至普陀區(qū)的新校區(qū)，作為“生物材料與診療技術(shù)”課題組長(zhǎng)的王祎龍一邊繼續(xù)加強(qiáng)對(duì)科研創(chuàng)新人才的培養(yǎng)，一邊與二次創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)回歸上海寶山科創(chuàng)園區(qū)繼續(xù)產(chǎn)業(yè)化征程，同時(shí)也在納米生物醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究領(lǐng)域中繼續(xù)探索。

無(wú)論是從成果產(chǎn)業(yè)化的漫長(zhǎng)旅程來(lái)說(shuō)，還是從創(chuàng)新引領(lǐng)行業(yè)發(fā)展的角度來(lái)講，王祎龍及其合作伙伴都還有更長(zhǎng)的路要走、更硬的仗要打。