唐東起：致力于打造山東第一款自主研發的CAR-T藥物

張怡 黃真

惡性腫瘤是全世界主要致死疾病，據世界衛生組織統計，2020年近1000萬例（或近六分之一）死亡由惡性腫瘤導致。找到治療惡性腫瘤的方法是全世界醫學探索的重要工作。

2012年4月，7歲的美國女孩Emily通過化療、骨髓移植等傳統方法治療急性淋巴性白血病無效復發后，其父母嘗試讓她加入了一個細胞療法I期臨床項目，這成為Emily最后的希望，她昏迷一個月蘇醒后逐漸恢復，Emily成為第一個細胞免疫療法治愈的白血病患兒震驚世界，迄今Emily體內幾乎找不到癌細胞。這個療法后來被命名為“CAR-T細胞免疫療法”。

作為一種新興的免疫治療藥物，CAR-T細胞免疫療法是近年來全球腫瘤治療研究的熱點之一，掀起了繼手術、化療、放療、靶向治療后，腫瘤治療領域的一場革新。

Emily案例的成功也為當時同樣研究免疫細胞的唐東起打了一劑強心針。

唐東起，泰山學者、山東大學海外特聘專家，現任山東大學第二醫院基因與免疫治療中心主任，1999年獲得北京大學泌尿外科專業博士學位后，赴美深造，2006至2017年先后擔任美國佛羅里達大學助理教授、副教授，專業研究前列腺癌中的蛋白質Irisin項目，他發現了Irisin 的全長剪接體，闡明了其獨特的作用機制和傳導通路，擁有全部知識產權，為新型蛋白藥物奠定基礎。與此同時，他所在的實驗室與另一實驗室幾乎同時發現T細胞的識別方法，這就是細胞免疫療法的前提。目前唐東起正致力于打造山東省第一款自主研發的CAR-T藥物。

何為CAR- T治療？

再說回CAR-T細胞免疫療法。

CAR-T全稱為嵌合抗原受體T細胞（Chimeric AntigenReceptor T-Cell Immunotherapy）。要想讀懂CAR-T，我們先要了解一下什么是細胞免疫治療。

細胞免疫治療是利用來自人體的免疫細胞，經體外培養、擴增或活化后回輸到患者體內，刺激或增強機體免疫功能。近年來，細胞免疫治療技術已成為最引人注目的醫藥領域之一。其中，CAR-T就是免疫療法的一種。所以與傳統藥物不同，CAR-T細胞免疫治療藥物是以患者自身細胞為原料生產的一種高度個性化定制藥物。

“‘T就是我們體內的免疫T細胞，它是保衛我們身體的‘戰士，專門消滅來犯的敵人。但是為了不錯殺‘無辜，大多數時候T細胞會處于沉睡狀態，只有被激活后才發揮殺傷作用。而CAR（嵌合抗原受體）則是一種人為設計的、用來幫助T細胞識別腫瘤的裝置，就相當于‘定位導航儀?！碧茤|起解釋道。

從2006年開始，唐東起就著手對CAR-T的研究。“如何讓T細胞激活？”“如何經過基因編輯讓T細胞既可以識別腫瘤又可以殺死腫瘤？”CAR-T治療是將患者身上的免疫T細胞提取后，通過質粒攜帶病毒穿入細胞進行體外培養，使其具備靶向系統和激活系統，讓普通的T細胞變成CAR-T細胞，重新輸入患者體內精準殺死癌細胞。一個患者至少需要培養幾十億，甚至上百億個CAR-T細胞。

Emily的CAR-T細胞免疫療法成功后，可以說是整個醫學界最重大的突破。這也堅定了唐東起的決心：“CAR-T療法成功說明了我們當時的研究方向是正確的，肯定了免疫細胞對治療腫瘤是有效的。”

那時，CAR-T療法還處在臨床實驗和細胞治療的范疇，科技的進步還在繼續發生。

細胞治療賽道有多火熱？

2017年8月，世界三大藥企之一諾華公司的Kymriah通過美國食品藥品監督管理局的正式上市批準，這是全球第一款獲批上市的CAR-T藥物?！跋⒆屵@個研究領域里的人都感到特別振奮，這標志著細胞藥物新時代的來臨?！?/p>

此時，唐東起已經回到中國，在山東大學帶領一支優秀的精英團隊繼續圍繞免疫細胞工程、基因編輯與合成生物學及蛋白藥物等領域開展研究，致力于新型細胞、基因藥物研發及CAR-T/TCR-T/ CAR-NK細胞關鍵技術、產品開發及臨床方案研究。

而隨著第一款CAR-T細胞治療產品的上市，CAR-T細胞免疫療法正式進入一個快節奏、多創新的黃金發展年代。

2021年，可謂是中國CAR-T元年。

2021年6月，復星凱特的阿基侖賽注射液（亦凱達）成為中國首款獲批的CAR-T藥物。同年8月，國內首例通過該款CAR-T藥物治療的彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者經初步評估癥狀完全緩解，CAR-T亦被稱為“神藥”，引起社會關注。

阿基侖賽注射液上市是CAR-T療法在中國零的突破，也是CAR-T審批監管程序的首次實踐，中國開啟了細胞藥的征程。

當年9月，藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液也獲得中國國家藥品監督管理局的上市批準。

阿基侖賽注射液和瑞基奧侖賽注射液兩款產品分別為吉利德公司Yescarta產品國內引進生產和BMS公司Breyanzi產品國內再開發的產品，均靶向CD19靶點。

2022年3月，傳奇生物獲得美國食品藥品監督管理局批準上市，這是中國首個進入美國市場的細胞治療產品。此次獲批的是用于治療復發或難治性多發性骨髓瘤患者。

目前，全球已上市8款CAR-T產品，其中美國食品藥品監督管理局批準6款，中國國家藥品監督管理局批準2款。

2022年10月，科濟藥業CT053的上市申請獲得中國國家藥品監督管理局的受理，這也意味著中國市場即將迎來第三款CAR-T療法，同時也是第一款針對BCMA靶點的CAR-T療法。

“國內的化學藥和蛋白藥與國外水平相比差距巨大，而在細胞藥物方面中國屬于第一梯隊，現在正是跨越發展的好時機?！碧茤|起認為。

唐東起對CAR-T細胞療法的研究也在持續發力。

他回國后從三個方面著手研究CAR-T藥物：他研究了20多種靶點，這意味著將來可以產生20多種藥物；研究細胞的工藝，生產質粒以及如何進行提純和冷凍；生產病毒，到達細胞內部，進行臨床實驗。

他的核心技術平臺已領先于國內已經上市的基于一、二代技術平臺公司的細胞藥物（CAR-T）產品，具備更加安全、有效的療效，創新突破性新藥的先進性特點，獲得十幾項病毒載體與CAR-T發明專利，在山東省內獲得三個千萬元專項資金的重大、重點創新項目，且進行了超過150多例的臨床試驗，效果顯著，積累了豐富的臨床治療經驗和項目科研的軟硬件基礎。

從研發到市場的征途有多遠？

事實上，一種新藥從研發到上市是一個極其復雜的過程，風險大、周期長、成本高，為此醫藥界流傳著所謂的“雙十定律”，即醫藥企業在研發新藥的時候，往往可能需要投入超過十億美元以上的資金，而且研發的周期從藥物設計到臨床實驗，再到申報上市，往往要經歷10年、甚至更長的時間。

2021年，唐東起完成了CAR-T藥物的研究者發起的臨床研究。研究者發起的臨床研究是國內外醫藥界廣泛存在的一種研究形式，稱之為investigator initiated trial （IIT），其試驗數據無法直接用于新藥臨床試驗申請，但可為新藥注冊上市提供支持性證據，有助于更好推進藥物研究的深度和廣度， 如上市藥物新適應癥發現或者比較多種臨床治療手段的優劣以及罕見病治療等。

恰在此時，唐東起遇到了志同道合的拍檔。

張華，山東大華凱特生物集團有限公司董事長。他帶領的山東大華凱特生物集團正致力于生物細胞藥物、基因藥物的研發，山東大華凱特生物集團有限公司的投資為唐東起研發項目提供了有力支持。

談起投資的初衷，張華認為“做治病救人的藥品和做保健品，是兩個概念。在我看來病患需要CAR-T因為這個藥可以救命，所以我覺得我們的新藥成功上市能實現我們整個團隊的人生價值。而且，目前山東還沒有這項技術，這也是為我們的家鄉做點事，盡份力?！?p>

研發管線的豐富程度及價值高低是創新藥企能否成功穿越周期的關鍵所在。

2022年，在山東大華凱特生物集團有限公司的有利推動下，第一管線藥物CD38-CS1的IND報批工作啟動。針對單靶點存在抗原逃逸及脫靶等問題，唐東起及其團隊開發出了CS1-CD38雙靶產品，以期解決上述單靶CAR在臨床應用上存在的缺陷問題，主要治療復發或難治性多發性骨髓瘤。目前，全球范圍內獲得批準的CAR-T產品均為單靶點產品，CS1-CD38無疑走在國際前沿。

今年，唐東起與張華希望第一管線藥物在年終能取得IND批復，開展臨床I期試驗，并積極爭取第二管線藥物HYAL-CAR-T治療膀胱、乳腺、胰腺實體瘤的報批IND，同時公司積極開展其他種類免疫細胞藥物的臨床前研究。

細胞藥的發展除了理想和技術以外，更讓研發者焦灼的是風險、周期、成本的承受力。

細胞藥物市場有多大？

第一款CAR-T細胞藥物上市同樣啟動了細胞治療商業化大門。CAR-T細胞免疫療法在多種血液腫瘤領域表現出的不俗療效，讓其市場前景廣闊。

據2023年2月披露的年報數據，相較于2021年8.71億美元的銷售額，擁有兩款CAR-T產品的吉利德（Gilead）公司，在2022年實現了67.5%的增長，尤其是Yescarta產品已從末線治療推進到二線治療，覆蓋人群更高，Yescarta單一產品2022年全年銷售額達11.6億美元，突破了“重磅炸彈”級藥物10億美元的銷售額門檻。

國內的CAR-T產品商業化不足兩年，但其成果已經開始顯現。根據弗若斯特沙利文報告，中國細胞免疫治療產品市場規模預計于2021年至2023年由13億元升至102億元，年復合增長率為181.5%，預計2030年達到584億元。以藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射為例，2022年營收達1.46億元，同比增長373.1%。

巨大臨床和商業價值及國家政策對生物醫藥行業的利好政策吸引投資者開始聚焦這個新興領域。

近年來，中國出臺的一系列針對創新類藥物的法律法規和行業政策，從藥品研發、藥品審批等環節給予優惠和支持創新類藥物的研發及生產，對業內企業的研發、生產具有極大的推動作用。2017年12月，《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》的出臺，標志著中國正式進入CAR-T發展新階段；2022 年1月，《“十四五”醫藥工業發展規劃》強調，要重點發展針對新靶點、新適應癥的CAR-T、CAR-NK療法、干細胞治療、基因治療產品；2022 年 5 月，國家藥監局藥品審評中心發布《免疫細胞治療產品藥學研究與評價技術指導原則（試行）》，讓其具體可以執行的政策和規范越來越清晰。在這些利好政策和指引的指導下，細胞治療藥物可以簡化研發和上市注冊程序，進一步推動國內CAR-T細胞療法市場快速增長及發展。

無可否認，這是一個萬億級的商業市場。

濟南如何抓住生物醫藥的藍海？

投資熱度顯現，龍頭行業紛紛布局，目前山東省內還沒有一款能夠拿到IND的產品。唐東起與張華希望成為山東第一個拿到IND的細胞藥項目。

但研發生產的瓶頸始終存在。

首先是產業鏈的形成。因為技術問題，唐東起的研發管線無法在濟南甚至山東落地，只能與蘇州的企業合作來實現后期商業化生產。“快速的形成申報與規模化生產能力，并且在快速搶占市場的過程中與醫生、運輸渠道形成穩定關系是現階段細胞藥企搶占市場的首要選擇。”對此，唐東起建議，“濟南及山東應抓住細胞藥產業發展機遇，增添生物醫藥發展源動力。特別是高投資的形勢下，一個好項目帶動一個新的增長點，無論是細胞治療產業的上游行業試劑耗材及設備廠商，還是中下游合同研發生產組織，他們因為細胞藥企所產生的經濟效益不言而喻，并會促動生物醫藥產業規模化、集聚化發展，逐步建成具有核心競爭力和特色優勢的生物醫藥產業集群?！?p>

其次是細胞藥、基因藥、疫苗藥等藥物的研發生產需要得到政府的大力支持?！盁X很快，等后期開發階段已經沒錢了”亦是不少創新藥企業面臨的窘境。唐東起提出濟南可以參考上海、深圳、天津等地出臺的政策，允許正在開展臨床試驗的細胞和基因藥物有條件用于臨床患者，緩解藥企后續研發資金短缺困境?！叭珖呀浻?00多家細胞治療企業，其中約四成在上海。深圳是中國最早布局發展細胞與基因治療產業的城市之一。這些地方生物醫藥發展的都很好。”

當然，除了這些以外，懂生物制藥的管理人才，會生物制藥的研發專家，能CDMO的企業等都是當前濟南發展生物醫藥需要突破的瓶頸。

“天價”藥也能觸手可及？

目前CAR-T免疫細胞療法面臨治療費用過高的問題，影響CAR-T生產成本最大的兩個因素是產能利用率和病毒載體。在CAR-T整個生產流程中，占用成本最多的是培養及轉導CAR-T所用的培養液、質粒、核酶、病毒載體等耗材，占總成本的約49-51%。從治療原理看，CAR-T作為個體化定制藥品，它的生產方式和制造工藝決定了其價格高昂。

對此，唐東起認為當前降低CAR-T產品成本還有不少挖潛空間。

“一是初步建立上游試劑和原材料的生產體系，目前中國的生物實驗室耗材主要依賴進口，所以我們要對生產所需要的進口輔料和耗材加快國產替代；二是研發全自動全封閉生產設備，以創建更穩建的工藝流程，這是降低 CAR-T 療法成本的關鍵所在；三是通過持續的技術研發推動自體CAR-T向通用CAR-T轉變等，實現CAR-T的快速放量；四是于我們而言，我們研發的特有的超短期 CAR-T 細胞生產技術是行業未來發展趨勢。而后續生產成本的降低，則可以通過和CRO/CDMO企業合作來實現”。

雖然面臨著一系列挑戰和困難，但國家對生物醫藥行業的政策支持及對未來市場的預測，唐東起堅信CAR-T產品在國內市場還有更廣闊的探索空間。在后續的規劃發展中，山東大華凱特生物集團有限公司將建立完備研發、生產、銷售、服務體系，布局多個優質豐富的新藥研發管線同時發力，到2027年實現至少兩款細胞藥物的上市和銷售，在細胞免疫產品市場占有一席之地，為廣大癌癥患者帶來新的希望和生機。

Immunotherapy is a type of cancer treatment， in which T-Cell transfer therapy is a common way that makes your own immune cells better able to attack cancer. There are three main types of T-Cell transfer therapy： chimeric antigen receptor （or CAR） therapy， tumor-infiltrating lymphocytes （or TIL） therapy and natural killer （or NK） therapy. CAR T-cell therapy is considered one of the most cutting-edge and promising treatments in the field， showing the ability to keep the cancer at bay.

Tang Dongqi， the Taishan Scholar， Overseas Expert at Shandong University， Director of the Gene and Immunotherapy Center at the Second Hospital of Shandong University， is a pioneer of the cutting-edge technology in terms of CAR-T， CAR-NK and TCR-T research. With great team work， he is dedicated to developing precise， effective and adaptable therapy， and has worked in close collaboration with clinical departments to enable the transition between research and clinical trails. Tang is devoted to producing the first CAR-T medicine in Shandong.