肌萎縮側索硬化患者臨床特征分析

劉宇飛，朱炬，劉娜，任艷蘋，孫曉慧，田麗，張哲成

肌萎縮側索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一種選擇性侵犯上下運動神經元的神經系統變性疾病，臨床表現為進行性發展的骨骼肌無力、萎縮、肌束顫動、延髓麻痹和錐體束征［1］，累及呼吸肌可直接影響呼吸功能，呼吸衰竭是導致死亡的直接原因。目前對于其病因及發病機制尚不清楚，也無特效治療辦法。受ALS的異質性及不同表型的影響，5%～10%的ALS患者生存可超過10年，但大多僅為3～5 年。由于該病早期識別困難，診斷主要依據臨床癥狀、體征、電生理檢查及排除診斷，故容易出現誤診、誤治［2］。本研究通過分析110例ALS患者的臨床特點，以期提高臨床醫師對ALS 的認識和積極治療。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2019年1月—2022年10月于天津市第三中心醫院神經內科門診及住院的ALS患者資料，選取具有完整病歷記錄的110 例作為研究對象。依據修正后EI Escorial 標準診斷［3］，診斷級別分別為確診、擬診及可能的ALS。110例患者中，男62 例，女48 例，男女比例1.3∶1，起病年齡24～80 歲，中位起病年齡60歲。本研究經醫院倫理委員會審核通過，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方案

所有納入研究的ALS患者均完成ALS臨床信息登記，包括基本信息、起病部位、診斷過程、修訂版ALS 功能評分（ALS functional rating scale revised，ALSFRS-R）、電生理及肺功能檢查結果。利用ΔFS 來評估疾病進展速率，ΔFS=（48-ALSFRS-R得分）/診斷延遲時間（月）。本研究依據ALS患者首次就診時的疾病進展特點分成快速進展型（ΔFS≥1.0 分/月）、中速進展型（0.5 分/月≤ΔFS＜1.0 分/月）和慢速進展型（ΔFS＜0.5 分/月）［4］。診斷延遲時間指發病至首次確診ALS時間。

1.3 隨訪

每3～6 個月由我科ALS 專病醫生對患者進行電話或門診隨訪，記錄患者病情變化、無創正壓通氣（non invasive positive pressure ventilation，NIPPV）、胃管、經皮胃造瘺術（percutaneous endoscopic gastrostomy，PEG）的應用及利魯唑治療情況等。隨訪至2023年3月1日，患者死亡或有創呼吸機輔助呼吸視為終點事件。如果患者失訪、非自然病程死亡和超過觀察時間仍存活，視為截尾數據。

1.4 統計學方法

采用SPSS 27.0進行數據分析。計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，2 組間比較采用獨立樣本t檢驗。非正態分布的計量資料以中位數和四分位數［M（P25，P75）］表示，組間比較采用秩和檢驗。用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 起病部位

ALS 患者中，肢體起病者90 例（81.8%），球部起病者20 例（18.2%）。肢體起病者中，單上肢起病者50 例（45.5%），單下肢起病者26 例（23.6%），雙上肢起病者5 例（4.5%），雙下肢起病者9 例（8.2%）。球部起病患者的中位年齡大于肢體起病患者［63歲vs.60歲，Z=2.030，P＜0.05］。

2.2 診斷情況

110 例患者確診58 例（52.7%），擬診35 例（31.8%），可能17例（15.5%）。患者總體診斷延遲時間12（7，20）個月，女性中位診斷延遲時間長于男性（15 個月vs.12 個月，Z=2.030，P＜0.05）。球部與肢體的診斷延遲時間比較差異無統計學意義（11.5 個月vs.12個月，Z=0.206，P=0.830）。球部起病者的確診及擬診的比例［90%（18/20）］高于肢體起病者［83%（75/90），χ2=2.098，P＜0.05］。男性的確診及擬診比例［87%（52/62）］與女性［85%（41/48）］比較差異無統計學意義（χ2=0.011，P＞0.05）。

2.3 誤診情況

本組共74 例（81.3%）存在院前誤診，誤診間期為11（7，17）個月。其中男35例，女39例，誤診較多的為頸椎病24 例（32.4%）和腰椎病17 例（23.0%），其次為腦血管病11例（14.8%）。

2.4 不同疾病進展速度的ALS患者的臨床特點

110 例患者ALSFRS-R 評分為39（36，45）分，ΔFS 為0.6（0.3，1.0）分/月。不同進展速度的ALS 患者起病年齡差異有統計學意義，快速進展型患者起病年齡大于中速及慢速進展型（P＜0.01）。慢速進展型診斷延遲時間長于快速及中速進展型（P＜0.01），不同疾病進展速度患者的性別、起病部位及診斷級別分布差異無統計學意義，見表1。

Tab.1 Comparison of clinical parameters between ALS patients with different rates of disease progression表1 不同進展速度的ALS患者臨床參數比較

2.5 肌電圖及肺功能檢查結果

所有患者均在顱段、頸段、胸段及腰骶段4個不同節段進行肌電圖檢測。結果發現，66 例（60.0%）肌電圖提示下運動神經元損害節段大于臨床受累節段，24 例（21.8%）肌電圖提示下運動神經元損害節段與臨床受累節段完全相符，8 例（7.3%）患者部分相符，余12 例（10.9%）肌電圖提示節段數小于臨床受累節段。與臨床診斷相比，行肌電圖檢查后共9例（8.2%）患者診斷級別有所提升（2 例由擬診變為確診，2例由可能變為確診，5例由可能變為擬診）。

在所有患者中，5 例患者因病情無法配合肺功能檢查，15例患者檢查結果缺失。余90例患者首次行肺功能檢查結果發現，29例肺通氣功能正常或小氣道通氣功能障礙，45 例為限制性功能障礙（輕度31.1%，中度17.8%，中重度24.4%，重度26.7%），9例為阻塞性通氣功能障礙，7 例為混合性通氣功能障礙。其中FVC＜70%者16例（17.8%）。

2.6 隨訪情況

截至隨訪結束，110 例患者中死亡50 例（45.5%），失訪13 例，存活47 例，中位生存時間44.0個月。47例存活患者中6例行NIPPV，4例鼻飼流質飲食，未見行PEG 的患者。94 例（85.6%）患者出院后口服利魯唑治療。Kaplan-Meier 分析結果顯示，起病年齡≥60歲者的中位生存時間短于60歲以下者（36 個月vs.50 個月，Log-rankχ2=6.481，P＜0.05），快速進展型患者的生存時間短于中速及慢速進展型（27個月vs.32個月vs.65個月，Log-rankχ2=21.820，P＜0.01），見圖1、2。

Fig.1 Survival curves of ALS patients at different ages圖1 不同年齡ALS患者的生存曲線

Fig.2 Survival curves of ALS patients with different rates of disease progression圖2 不同進展速度ALS患者的生存曲線

3 討論

本研究110 例ALS 患者中男女比例為1.3∶1，低于美國2022年的數據（1.73∶1）及我國樊東升團隊的研究結果（1.7∶1）［6］。歐洲近年來研究數據顯示患者男女比例下降為1.2∶1［7］。男性由于重體力勞作、吸煙等不良生活方式，以及與女性性激素水平的差異使得男女發病率存在明顯不同；但近年來這種差異逐漸縮小，一方面可能與女性職業暴露機會的增多，使得生活及工作環境與男性無異；再者反映女性對于其自身健康狀況的重視使得就診率較前提高，且絕經后的女性發生ALS 的風險與男性無明顯差異［8］。本研究中的ALS患者平均起病年齡較我國先前多中心調查研究［9］的52.4 歲大，更接近韓國2021年的研究［10］報告。對于起病年齡的增長，推測與生活水平、醫療條件等社會因素的提高及地域差異相關。也有研究發現糖尿病及高脂血癥為ALS的保護因素［11］。近年來ALS的高發病率也可能在一定程度上推遲了其發病年齡［12］，但80歲以后其發病率隨著年齡增長而呈下降趨勢［13］。

球部起病的ALS 一直都被認為與起病年齡晚，女性占比高及預后差相關［10］，較肢體起病ALS 患者生存期可縮短約24 個月［14］。診斷延遲時間的延長與高齡、合并其他神經系統疾病、首診非神經科、肢體起病型等因素相關［15］。國外流行病學顯示，ALS平均診斷延遲時間從20 世紀90 年代的12～24 個月［16］縮短至21 世紀初的10～16 個月［17］。本研究中位診斷延遲時間為12 個月，與美國ALS 患者（11.5個月）［18］及我國西北地區的報道（11 個月）接近［19］。不同起病部位的診斷延遲時間并無差異，與國外研究結論相符［20］，但也有結果發現球部起病者可明顯縮短診斷延遲時間［17］。此外，本研究還發現女性患者的診斷延遲時間長于男性，與韓國先前報道相符［10］，但較歐洲的統計結果存在差異［20］，推測這種差異與入組患者的疾病進展速度、誤診情況、對疾病的重視程度、種族及地域等多因素相關。對于診斷級別為擬診及可能的患者，往往預示著其較長的生存期。本研究結果提示球部起病的患者在診斷級別上高于肢體起病者，更加印證其進展迅速、不良預后的特點。

ALS 由于發病率低，臨床表現存在明顯的異質性，早期癥狀不典型等特點，造成了其較高的誤診率，既往國內外研究數據顯示其誤診率為13%～72%［21-22］。超過50%的患者首診是骨科，一定程度上造成了診斷的延遲及誤診的發生［17］。ALS院前誤診與起病部位關系密切，以單上肢及雙側上肢起病者，最常見的誤診疾病是頸椎病，以球部合并上肢、上下肢或四肢同時起病者最常誤診為腦血管病，以單一球部起病者則易被診斷為咽喉部疾病。5.8%～16.9%的患者因為誤診而接受了不必要的手術治療［21，23-24］；而手術又會造成其疾病進展速度的短期加快［22］。因此提高對該病的深刻認識，避免診療措施失當，以達到對患者早期診斷及早期治療的目的。

在缺乏可靠的生物標志物的情況下，ALS 的診斷仍然依靠電生理檢查，這一方面可以證實臨床受累節段的下運動神經元損害，同時還可發現臨床未累及區域的下運動神經元損害的證據，Awaji標準的提出提升了對于ALS診斷的敏感性［25］。上單位受累的節段數目對于生存期的預測沒有幫助，而通過臨床查體及電生理證實的不少于三段的下單位受累預示著更短的生存期［26］。筆者發現81.8%的患者電生理檢查確認的下單位受累節段數大于等于臨床評估的結果，8.2%的患者經電診斷評估后，診斷級別較前提升。Shayya等［27］同樣發現，通過Awaji標準使得16.4%的患者在疾病早期診斷級別較前提升。因此正確評估下運動神經元的損傷，可以幫助早期診斷、臨床分型、判斷預后，對臨床及科研均存在重大意義。

ALS 累及呼吸肌可直接影響呼吸功能，由呼吸道感染、吸入性肺炎或支氣管阻塞引起的低通氣伴隨低氧血癥和高碳酸血癥是ALS患者最常見的死亡原因［28］。通氣功能檢測具有便捷、無創的特點，是反映ALS 患者生存和疾病進展的指標，被廣泛用于臨床決策中。本研究結果同樣證實了ALS患者主要以限制性通氣功能障礙為主。有學者認為ALS患者出現阻塞性肺通氣功能障礙是由于隨著病情進展反復出現的肺部感染以及嗆咳、誤吸和咳嗽無力引起分泌物清除困難所致［29］。隨著疾病的進展，ALS 患者也會出現混合性通氣功能障礙。球麻痹會使得面部肌肉無力、呼吸肌無力程度更重而無法配合完成肺功能檢測，所以球部受累明顯的患者反而無法納入研究，進而推斷ALS患者呼吸肌受累，呼吸功能實際的異常發生率應該更高。雖然NIPPV對于延長ALS患者存活時間，減慢呼吸功能惡化速度具有積極作用，但目前我國ALS 患者對于NIPPV 的使用率僅10%，遠低于歐洲、美國及日本［6，30］。本研究隨訪的現存患者中也僅有12.7%應用NIPPV，而單就肺功能提示符合無創通氣指征者近18%，足以證明NIPPV應用率的不足。PEG作為一種公認的營養不良的矯正方法，可有效延長ALS患者生存時間，但近30%患者拒絕接受［31］，而在我國這項技術尚未普及，造成患者接受能力差，因此對該項技術的進一步研究及推廣勢在必行。而目前延緩ALS進展的主要藥物利魯唑由于費用高昂、購買不便等原因使患者的使用率偏低，我國不同地區應用利魯唑的治療率波動在13.8%～22.3%［18，32］。 Chen 等［12］研究發現2015—2018 年利魯唑的使用率是2005—2009 年間的2.5倍。我院納入研究患者中服藥率為85.6%，這與人們對疾病不斷提升的接受度與認知度，醫務人員對于疾病的健康宣教力度密不可分。

ALS 的預后受多種因素的影響，歐洲多中心研究通過起病部位、起病年齡、診斷級別、診斷延遲時間、疾病進展率、額顳葉癡呆、肺功能等變量建模而評估預后［33］。本研究結果示起病年齡＜60 歲ALS患者死亡風險低于起病年齡≥60 歲者，起病年齡為ALS預后的獨立危險因素，發病年齡越大，生存時間越短，在國內外諸多研究中均得到相同結論［34］。通常認為球部起病患者預后較差，但除外孤立性球部表型的ALS［6，35］。也有研究發現肢體起病伴有吞咽障礙的患者同樣預后不佳［36］，推測球部受累影響患者營養狀況而非起病部位的差異直接影響預后。筆者將在日后研究中進一步擴大樣本量，延長隨訪時間的同時，也將是否存在球部受累而非球部起病納入分析。本研究還發現疾病進展速率影響生存時間，診斷延遲時間和首診時ALSFRS-R 評分均影響生存時間，兩者計算得到的ΔFS 能更好地評估疾病發展和預后，進展快的患者往往預后更差［4］。筆者在對ΔFS 值進行分組，發現快速進展型的起病年齡更高，診斷延遲時間更短，出現不良結局的概率更高，反映了這些因素之間的交互關聯。Westeneng等［33］研究結果顯示診斷延遲時間越短，預后越差，可能與診斷延遲時間反映疾病進展率相關。

綜上所述，本研究患者中以男性、肢體起病者占比較大，起病中位年齡60歲。球部起病者比肢體起病者的起病年齡要大，確診及擬診比例也要高。快速進展型患者以起病年齡大，診斷延遲時間短為特點。ALS由于診斷難度大，誤診率較高，最容易被誤診為頸椎病、腰椎病而延誤診療。因此強化及提升臨床醫生對ALS 的認識是非常必要的，有利于實現ALS患者早期診斷及合理治療。