肌萎縮側索硬化感覺系統的神經電生理研究

任艷蘋，朱炬，田麗，孫曉慧，劉宇飛，劉娜，張哲成

肌萎縮側索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一種進行性退化性神經肌肉疾病，累及脊髓前角細胞、腦干運動神經核及錐體束，表現為隱襲性起病的肌肉無力、萎縮及錐體束征，并逐漸進展至全身骨骼肌癱瘓［1］。該病嚴重影響患者生活自理能力，預后差，多數患者在發病3～5年內死亡［2］。修訂的El Escorial 診斷標準認為ALS 患者的感覺神經傳導檢查應為正常或接近正常，而明顯的感覺神經傳導異常（速度減慢或波幅降低）可作為懷疑ALS診斷正確性的重要依據［3］。目前越來越多的臨床和動物模型研究表明ALS 中存在感覺神經系統的異常［4］。本研究應用感覺神經傳導檢查（sensory nerve conduction studies，SNCS）評估感覺有髓Aβ 大纖維功能，皮膚交感反應（skin sympathetic response，SSR）評估無髓C 類纖維功能，接觸性熱痛誘發電位（contact heat evoked potential，CHEP）評估感覺薄髓Aδ 纖維功能。通過對ALS 感覺功能整體特征的認識可有助于臨床醫生更好地識別患者的癥狀，減少誤診。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2020 年12 月—2022 年12 月于天津市第三中心醫院神經內科住院或門診的肢體起病ALS 患者66 例，其中男38 例，女28 例，年齡31～77 歲，平均（58.0±9.9）歲，病程2～36個月，中位病程14.2個月，ALS功能評分量表得分（40.7±6.4）分。ALS 患者符合修訂的El Escorial 診斷標準［3］（臨床確診和擬診），且臨床查體均無明確的感覺功能異常。排除標準：（1）合并糖尿病、嵌壓性周圍神經病變、酗酒、中毒、藥物濫用及其他系統性疾病或周圍神經病變；（2）放置心臟起搏器和金屬性導管；（3）不能配合檢查。根據臨床問診有無感覺癥狀將患者分為有感覺癥狀組13例（sALS組，其中麻木8例、疼痛4 例、自主神經癥狀1 例，男8 例，女5 例，年齡60.9 歲±5.6歲）和無感覺癥狀組53 例（nsALS 組，男30 例，女23 例，年齡57.2 歲±10.0 歲）。另外，同期招募于我院就診的年齡、性別相匹配的60例體檢健康者作為健康對照組（HC 組），其中男35例，女25例，年齡30～70歲，平均（59.5±13.7）歲。本研究通過天津市第三中心醫院倫理委員會批準，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

受試者于安靜房間取平臥位，保證皮膚溫度在32 ℃以上。借助Keypoint 4 肌電圖誘發電位儀（Medtronic Co．，Denmark），行雙側正中神經、尺神經、脛后神經、腓總神經的SNCS 和四肢SSR 檢測；應用Pathway 疼痛和感覺評估系統（Medoc Ltd），行雙側小腿前外側及前臂掌側面的CHEP 檢測。SNCS：刺激電極置于手指或足趾末端，記錄電極置于神經干。記錄參數為正中神經、尺神經、脛后神經、腓總神經的感覺神經動作電位（sensory nerve action potential，SNAP）和感覺傳導速度（sensory conduction velocity，SCV）。異常判斷：參照崔麗英［5］的正常值標準，SCV 減慢、SNAP 降低或未引出肯定波形，符合任意一項異常即為SNCS 異常。SSR：刺激部位為一側正中神經，采用50 mA 強度電刺激，時限0.2 ms，連續刺激2 次，間隔時間至少60 s。記錄電極置于雙側掌心和足心，參考電極置于雙側掌背及足背，四肢可同時記錄到SSR潛伏期及波幅。異常判斷：任一肢體未引出肯定波形判定為異常［6］。CHEP：應用CHEP 刺激器于峰值溫度51 ℃時分別刺激受試者雙側小腿前外側及前臂掌側面，刺激間隔15～25 s，連續刺激5～8 次。檢測方法及儀器參數設置參照本課題組前期研究［7］。采用Keypoint 4肌電圖誘發電位儀記錄N波潛伏期及N-P 波波幅。異常判斷：潛伏期＞均值+2.5 s 或波幅＜均值-2.5 s或任一肢體未引出肯定波形判定為異常［8］。

1.3 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件進行數據分析。符合正態分布且方差齊的計量資料以±s表示，3 組間比較采用單因素方差分析，組間多重比較采用LSD-t檢驗；計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者臨床和神經電生理參數的異常率

ALS患者SNCS異常率為0，SSR異常率為21.2%（14/66），CHEP 異常率為27.3%（18/66）。sALS 組SSR 和CHEP 的異常率分別為30.8%（4/13）和38.5%（5/13），nsALS 組SSR 和CHEP 的異常率分別為18.9%（10/53）和24.5%（13/53）。sALS組和nsALS組SSR和CHEP的異常率比較差異無統計學意義（χ2分別為0.885和1.022，均P＞0.05）。

2.2 sALS、nsALS和HC組SNCS結果比較

3組受試者正中神經、尺神經、脛后神經和腓總神經的SNAP和SCV相比差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

Tab.1 Comparison of SNCS results between the sALS,the nsALS and the HC groups表1 sALS、nsALS和HC組SNCS結果比較（±s）

Tab.1 Comparison of SNCS results between the sALS,the nsALS and the HC groups表1 sALS、nsALS和HC組SNCS結果比較（±s）

均P＞0.05。

組別HC組nsALS組sALS組F n 60 53 13正中神經指1-腕SNAP/μV 23.338±14.302 28.345±13.794 22.169±9.415 2.270指1-腕SCV/（m/s）51.657±4.942 50.976±6.374 50.562±4.408 0.326尺神經指5-腕SNAP/μV 12.965±4.582 11.854±4.526 12.462±3.934 0.857指5-腕SCV/（m/s）58.342±5.098 56.642±5.085 56.769±5.168 1.699脛后神經趾1-內踝SNAP/μV 1.800±0.994 1.963±1.171 1.888±1.251 0.313趾1-內踝SCV/（m/s）45.183±5.030 44.528±6.068 44.223±5.362 0.279腓總神經踝-小頭SNAP/μV 1.906±0.979 2.071±1.123 1.860±0.760 0.451踝-小頭SCV/（m/s）51.115±6.599 49.798±5.656 49.454±4.390 0.847

2.3 sALS、nsALS和HC組SSR和CHEP結果比較

與HC 組相比，sALS 組和nsALS 組下肢SSR 的潛伏期延長，上、下肢CHEP 檢測N 波潛伏期延長、N-P 波波幅減低（P＜0.05）；與nsALS 組相比，sALS組下肢CHEP檢測N波的潛伏期延長、N-P波波幅減低（P＜0.05）；3 組間其余參數比較差異均無統計學意義，見表2。

Tab.2 Comparison of SSR and CHEP results between the sALS,the nsALS and the HC groups表2 sALS、nsALS和HC組SSR和CHEP結果比較（±s）

Tab.2 Comparison of SSR and CHEP results between the sALS,the nsALS and the HC groups表2 sALS、nsALS和HC組SSR和CHEP結果比較（±s）

＊＊P＜0.01；a與HC組相比，b與nsALS組相比，P＜0.05。

組別HC組nsALS組sALS組F n 60 53 13 SSR上肢潛伏期/s 1.383±0.129 1.405±0.101 1.397±0.148 0.639上肢波幅/mV 1.577±1.396 1.135±0.996 0.979±0.516 2.232下肢潛伏期/s 1.834±0.286 2.065±0.372a 2.077±0.316a 6.932＊＊下肢波幅/mV 0.560±0.570 0.519±0.379 0.498±0.378 0.117 CHEP前臂刺激N波潛伏期/ms 345.653±17.356 400.342±59.845a 412.712±60.579a 25.138＊＊N-P波波幅/μV 55.050±14.314 37.404±19.272a 31.348±15.514a 18.332＊＊CHEP小腿刺激N波潛伏期/ms 454.242±33.945 503.896±64.480a 569.200±39.572ab 27.471＊＊N-P波波幅/μV 37.423±14.777 27.151±11.384a 16.473±8.858ab 13.158＊＊

3 討論

ALS 是一種多系統變性疾病，同時累及運動和感覺系統。臨床研究表明，5%～27%的ALS 患者在就診時主訴有感覺異常，1%～10%患者存在客觀感覺異常［9-10］。Hammad等［9］通過對103例ALS患者研究發現，22%的患者存在各種感覺異常的癥狀，多呈手套-襪套樣分布，以麻木感最常見；其次分別為神經病理性疼痛、刺痛感和溫度覺減退。本研究發現，約20%的患者在就診時存在感覺異常的主訴，以麻木最為常見，其次是疼痛和自主神經癥狀，而臨床查體均未發現確切的感覺障礙。這與上述研究結果一致，可能與ALS 患者對感覺神經的損害明顯小于運動神經有關［4］。

國外關于ALS患者SNCS的研究結果差異較大。Isak 等［11］對18 例ALS 患者（16 例確診，2 例擬診）行單側正中神經和雙側腓腸神經SNCS檢測，結果發現44.4%（8例）患者存在腓腸神經SNCS異常。Pugdahl等［12］通過對88 例ALS 患者行正中神經、尺神經、橈神經、腓淺神經及腓腸神經的SNCS 檢測，結果發現22.7%（20例）的ALS患者至少有1根神經存在SNAP或SCV 的異常。而Matamala 等［13］對28 例散發性ALS患者行正中神經SNCS檢測后發現，與HC相比，ALS 患者的SNAP 無明顯差異。國內關于ALS 患者SNCS 研究［14-15］結果則發現異常率為1.5%～15%，相對較低。這可能與檢測方法、樣本量、選擇的神經及人種等多因素相關。馮新紅等［15］對205例ALS患者行正中神經、尺神經、脛神經SCV 檢測發現，僅3 例（1.5%）患者存在異常。本研究采用順向法行正中神經、尺神經、脛后神經和腓總神經的SNCS檢查，結果發現所有ALS 患者的SNAP 和SCV 均在正常參考值范圍，可能與筆者納入的受試者除外了合并糖尿病、嵌壓性周圍神經病變、酗酒、中毒、藥物濫用及其他系統性疾病或周圍神經病變患者有關。

在小纖維研究方面，Ozturka等［16］研究發現15例ALS患者中有3例下肢SSR未引出肯定波形，異常率為20%。國內有學者比較120 例ALS 患者與130 例健康對照后發現，120 例ALS 患者中有8 例（6.7%）SSR在所有肢體均缺失，10例（8.3%）僅在下肢缺失；SSR缺失率為15%；此外，該研究還發現ALS患者下肢SSR 的潛伏期延長，波幅減低［17］。本研究結果發現，ALS 患者SSR 異常率為21.2%，且ALS 患者下肢SSR 的潛伏期延長，與上述結果相似，但波幅與HC組相比差異無統計學意義，可能與納入的患者樣本量、起病時間、起病部位及分組方式不同有關。CHEP 是近幾年新興的評價小纖維神經功能的最先進的方法之一，已確定了穩定的刺激部位及方法，可選擇性刺激Aδ 纖維，評價傷害性痛覺傳導通路。Anders等［18］研究發現CHEP的檢測結果與皮膚活檢有很好的一致性。王宏利等［19］應用CHEP檢測方法評估了57例ALS患者和30例對照者，發現ALS患者下肢小腿前外側和T12刺激的CHEP 起始潛伏期較HCs 延長；上肢前臂和C7刺激的CHEP 起始潛伏期雖有延長，但差異無統計學意義。本研究結果則提示無論前臂掌側面還是小腿刺激，ALS 組CHEP 起始潛伏期均較HC 組延長，N-P 波波幅減低，可能與本研究納入的ALS患者是肢體起病有關。有研究發現肢體起病的ALS 患者表皮神經纖維密度降低，熱痛閾值異常；而球部起病的ALS 患者表皮神經纖維密度和熱痛閾值均正常［20］。

本研究利用多種神經電生理技術（SNCS、SSR及CHEP）聯合評價肢體起病ALS 患者的感覺有髓Aβ大纖維功能和Aδ、C 類小纖維功能，證實肢體起病ALS患者存在感覺系統小纖維損害。本研究尚存在一定的局限性，SSR和CHEP雖然可以很好地反映小纖維的功能狀態，但容易受到外界環境的影響，無法作為評價小纖維功能的“金標準”。而評價小纖維有無損害的“金標準”表皮神經纖維密度是有創性檢查，患者接受度低，無法進行大規模臨床篩查。今后筆者將尋求更為直接評價小纖維的電生理方法，從而為相關研究提供有效且客觀的數據，以期進一步闡明ALS患者小纖維損害的機制及特征。