晚期卵巢癌患者接受CAR-T臨床試驗真實體驗的質性研究

李陵君，張偉英，俞海萍，胡玉婷，喬黎，鄭玲

（同濟大學附屬東方醫院，上海 200123）

卵巢癌是常見的女性生殖器官惡性腫瘤之一[1]，其發病率居婦科惡性腫瘤第3位[2]。據2020年世界衛生組織（World Health Organization，WHO）統計數據顯示，全球每年新確診卵巢癌病例約31.4萬例[1]，相關死亡病例約20.7萬例，死亡率僅次于宮頸癌，居第2位[2]。由于疾病的隱蔽性及有限的篩查手段，多數卵巢癌患者初治時已是晚期。盡管近年來癌癥治療方法有所發展，但由于卵巢癌預后差、易復發，其5年生存率仍不理想[3]。因此，迫切需要一種新穎有效的治療方法來改善患者預后。目前，最受關注的治療方法之一即在T細胞中引入嵌合抗原受體（chimeric antigenreceptor，CAR），以產生具有超強抗腫瘤活性的CAR-T細胞。自2010年以來，許多臨床試驗已證明CAR-T細胞治療用于血液系統腫瘤具有良好的臨床反應[4]。但CAR-T治療實體瘤雖然是研究熱點，但少有實質性進展[5]。即便如此，CAR-T細胞仍為卵巢癌治療提供了新的視角[6-7]。CAR-T治療是通過提取患者自體血液，分離出T細胞，在體外進行轉導插入CAR，擴增后產生的CAR-T細胞再回輸回患者體內以對抗腫瘤細胞。治療過程細胞制備時間較長，約2～3周。患者接受CAR-T治療前需使用化療藥物進行淋巴耗竭處理[8]。在此復雜的治療過程中，護理干預尤為重要。我院臨床研究中心于2020年開展了一項評價靶向間皮素（mesothe‐lin，MSLN）（CAR-T治療的一個靶點）的LCAR-M23細胞制劑治療復發難治上皮性卵巢癌受試者安全性、耐受性和有效性的單中心一期臨床試驗，入組患者均為符合相關臨床試驗納入排除標準，且既往治療無效的晚期卵巢癌患者。本文通過現象學研究方法，旨在了解接受該臨床試驗項目患者的真實體驗，以期為后續針對性護理干預提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象采用目的抽樣方法[9]，采取最大差異策略抽樣，選取不同地域、教育背景等的臨床試驗入組患者作為研究對象。納入標準：接受CAR-T細胞治療的晚期卵巢癌患者；具有良好的語言表達能力；對本此研究知情同意并自愿參加。排除標準：對自身疾病診斷不知情者；不愿接受錄音采訪者；伴有認知障礙或其他相關精神癥狀者。剔除標準：因疾病進展未能完成CART治療的患者。樣本量以資料飽和為標準[10]。本研究最終訪談患者8例，受訪者一般資料詳見表1。

表1 受訪晚期卵巢癌患者一般資料（N=8）

1.2 方法

1.2.1 哲學基礎及研究方法本研究以Husserl的現象學理論為哲學基礎，采用描述性現象學研究方法，強調“回到事物本身”,主張從傳統概念、理論、偏見及習慣思維中解脫出來，從最初看到的“純粹”現象中認識事物[11]。本研究旨在反映患者個體的真實體驗，適合使用描述性現象學探討。

1.2.2 資料收集與整理采用半結構訪談法[12]。在文獻回顧和課題組討論的基礎上擬定訪談提綱初稿，在患者進行單核細胞采集治療（簡稱為“單采”）期、細胞回輸治療期及隨訪期3個階段分別進行訪談，以了解患者不同階段的心理體驗。通過對2例患者進行預訪談，調整形成最終的訪談提綱。訪談內容包括以下6個方面：①您是通過何種渠道得知CAR-T臨床試驗治療信息的？②您了解CAR-T臨床試驗的具體治療過程和作用嗎？③您對目前開展的CAR-T治療有什么看法嗎？④您是抱著何種心情來參加CAR-T臨床試驗治療項目的？⑤您現在已完成了CAR-T治療即將出院，您現在有什么感受？⑥在整個治療過程中，您希望得到醫務人員哪些幫助？訪談采用一對一面談的形式。訪談過程中，訪談者及時記錄受訪者非語言信息，并形成訪談札記，訪談結束后及時整理訪談筆記。本研究共納入8名訪談對象，每例患者訪談總時長約120 min，每次訪談平均時長約30 min。在訪談結束后48 h內，研究者反復聽取錄音資料并進行編碼整理。本研究共形成文本資料8萬余字。

1.2.3 資料分析及倫理考慮采用“Colaizzi現象學研究資料分析7步法”[13]對資料進行分析。具體資料分析步驟包括：①充分熟悉資料；②識別有意義的陳述；③構建意義單元；④聚類主題；⑤詳細描述；⑥產生基本結構；⑦驗證基本結構[14]。本研究已通過醫院醫學倫理委員會審查〔倫理批件號為[2021]研審第（008）號〕。招募研究對象時，清楚告知受訪者本研究的目的、資料收集形式、保密原則等，使受訪者了解其有拒絕參與或中途退出研究的權力。所有訪談對象均簽署研究知情同意書。訪談錄音由研究者本人轉錄為文本資料并進行去隱私化處理。

1.2.4 質量控制質性研究的嚴謹性是研究過程自我修正的部分[15]。正式訪談開始前，研究者已完成質性研究理論學習并接受過2次質性訪談實踐培訓，對訪談節奏和訪談技巧有一定掌握。此外，本研究通過以下措施實現質量控制：①與受訪者建立良好的信任關系并開展預試驗；②訪談過程中，研究者盡可能“懸置”已有的與本研究現象相關的預假設，采取“置身事外”的態度開展研究；③訪談結束后，研究者及時轉錄訪談內容，并將資料反饋給受訪者，以確認內容的準確性；④由2名研究者參與資料分析，數據編碼及主題提煉均由雙人核對，以提高結果的可靠性。

2 結果

2.1 主題1：參與CAR?T臨床試驗全程充滿矛盾心理

2.1.1 決定參加CAR?T臨床試驗前：患得患失得知有機會參加CAR-T治療，患者會出現不同程度的欣喜，但也伴隨著無助。如P7：“（我）在醫學公眾號上了解到目前CAR-T在淋巴瘤（治療方面）的研究已經很成熟了，（針對）卵巢癌在國外也有臨床試驗了。我能參加國內的臨床試驗，（感覺）太幸運了！不過等通知的時候還是很迷茫的，（心想）萬一等不到（治療），我后面該怎么辦？”P5：“本來我已經去北京繼續做靶向治療了，女兒聯系了這里（醫院）的細胞治療，聽說治療淋巴瘤很有效，我很想嘗試。不過放棄去北京（治療），也不知道我做對了嗎？”P8：“（我）大老遠從山東過來，本以為可以直接試藥，覺得俺這病有救了，沒想到要做很多檢查，都不知道能不能用上藥（緊鎖眉頭，落淚）。”P3：“老公從抖音上看到有病友做了細胞治療，效果還不錯，就鼓勵我來試試。說實話（我）沒有信心，而且萬一用不上藥，我的治療時間都耽誤了。（現在）我已經有28 d沒做任何治療了，就怕毛病更嚴重了。”

2.1.2 CAR?T臨床試驗治療期間：既期待治療又擔心身體不能耐受、恐懼治療反應

2.1.2.1 單核細胞采集期部分患者在此階段表現出很強的治療信心，但同時也有一些猶豫。P8：“采細胞的過程難受是難受的，但治病怎么會不難受呢？只要對我治療有幫助，我就堅持。就是不知道采的細胞夠不夠，加工是否成功……”P3：“好不容易入組（臨床試驗）成功了，我肯定能克服（困難）……但是我的血管彈性不太好，需要置管（搓手）。”

2.1.2.2 細胞回輸期間此階段，患者的情緒一方面表現為興奮，另一方面也有失落和恐懼。興奮的是終于等到細胞回輸治療了，恐懼和失落則來自回輸細胞后的身體反應和對該治療的一些錯誤認知（如認為無并發癥則代表回輸無效等）。P6：“聽說細胞回輸的時候會發高熱，但得知可以來（醫院）回輸細胞，（我）還是很開心的。回輸期間我也害怕，但沒反應是不是代表沒效果啊？（嘆氣）”P1：“（我）等了2周，終于可以來回輸細胞了，激動得睡不著，但聽說要化療，化療前晚都沒睡好。以前化療一直吐，太難受了。現在想到回輸治療還是后怕，發燒、沒力氣，也不想吃東西，真怕回不去。”

2.1.3 出院后隨訪期：即對治療有一定信心又擔心復發在出院后1個月的訪談中，很多患者提到出現了不同程度的乏力、食欲不振等癥狀。多數患者都表達出對治療的堅定信念，但也擔心復發。P3：“（我）回家1個月了，胃口仍舊不好。這次隨訪，醫生說各項檢驗結果都正常，（只是）營養狀況弱了一點。家里孩子說這是好事，但我也不知道這個結果算不算理想，萬一腫瘤又長大了，我該怎么辦？”P5：“（我）胃口一天天好起來了，隨訪結果也說（各項指標）都正常，但就是渾身沒勁，估計（是）治療的作用。如果沒反應是不是（意味著）輸進去的細胞就用完了？就會復發呢？”

2.2 主題2：家庭的支持及醫護人員的悉心照護是患者決定和堅持治療的重要動力來源

2.2.1 家庭的支持從訪談中不難發現，8例患者都曾有過想要放棄細胞治療的想法，最終都是在家屬的鼓勵下完成了將近2個月的治療。P4：“（我）原本不想再治病（了），用了很多（治療）辦法（病情）也沒起色。后來兒子聽說有這個治療（CAR-T細胞治療），（他）在網上查了很多資料，說一定要試試，連小孫子也鼓勵我。”P3：“當知道我的病已經不能手術了，就想把自己關起來。老公陪我到這治療，還帶我去東方明珠玩。為了他，我也要搏一次。”P5：“這次來隨訪得到好消息，腫瘤比之前小了，我真的很高興！雖然胃口不好，但記得醫生護士說要努力吃，讓自己有力氣。我就堅持，真的有用！真的感謝醫生護士。家里的孩子和老伴也一直鼓勵我，天天給我準備營養（餐），我想我一定能戰勝腫瘤（緊握研究者的手，眼泛淚光）！”

2.2.2 專業的醫護診療訪談中，患者都提到醫護的專業行為和細致的關懷會給他們無比的力量。P1：“（我）看到打針就害怕，打得太多了，血管都不行了，就想護士技術好點，說話溫柔點，（我）就會覺得很溫暖。”P7：“（我在）網上看了不少信息，（但）還是希望醫生能給我最專業的指導，讓我能順利完成治療，邁出最艱難的一步。”P4：“我來到這里（醫院），心里就很開心。（這里）環境好，醫生護士都很親切。確實這個采血不舒服，但我想醫生護士在我旁邊會幫我的。前幾天輸完細胞，你們看到我眼睛發紅，又發高燒還吐，給我用藥還一直關心我，我就更有信心了。我以前在化工廠工作，所以我想這個細胞在身體里發生化學反應了，肯定要難受的，說明對我起作用了，我一定要堅持住！”P2:“輸細胞比我想象當中難受很多，不過這里的醫生和護士都很負責，從我第一次來入院采細胞的時候就感覺到了，所以我能配合好。現在我都快出院了，我會越來越好的！”

2.3 主題3：治療期間希望得到更多信息和指導

2.3.1 單核細胞采集期由于對單核細胞采集的認知缺乏，幾乎所有被訪談患者都希望了解單采過程及相關注意事項，以及如何進行自身管理。P1：“聽說（這個治療是）抽點血去加工，（本以為）和平時門診抽血一樣，一下子就好了，沒想到要那么長時間。如果早點跟我說，我也能想些法子緩解一下。”P7：“據我看到文章（介紹），就是一路抽血，然后通過機器采集，另一路把剩余的血還給我，但也不知道要躺在床上這么久，很難受。”P3：“聽說（單采時）會難受，沒想到這么難受，想吐、嘴唇發麻，而且穿管子的手都不能動，一動機器就會報警，太痛苦了。”

2.3.2 細胞回輸期很多患者在接受訪談時，都表現出愿意配合治療，但對于疾病及治療配合的相關信息較為缺乏。P1：“我想好好配合治療，但什么情況下該跟醫生護士說不舒服？還是有不舒服就說？”P3：“聽說細胞釋放綜合征是最嚴重的并發癥之一，也不清楚（反應）大到什么程度，具體都會有哪些癥狀，醫生能不能講講，我也好有準備。”P4：“出院以后，我回去需要注意什么、吃飯上有什么要注意的、多久再來這檢查、什么時候知道治療是有效果的呢？”

2.3.3 隨訪期訪談中發現，患者均渴望了解每次檢查結果以及自身該如何居家觀察和護理。P2：“再來到這里看到醫生護士還是挺開心的，胃口也好多了。（后續）吃飯（要）注意什么？需要吃藥鞏固一下嗎？副作用再會出現嗎？”P5：“回家后還是會出現酸痛和發熱，我很想知道這是正常的嗎？發生什么情況是需要我關注的？每次檢查的項目是什么？”P4：“我什么時候才能知道這個治療是對我有效的啊？哪次來院做檢查是能知道結果的呢？”

3 討論

3.1 正視患者的矛盾心理，建立CAR?T治療的全程護理規范

3.1.1 重視患者心理疏導參與CAR-T臨床試驗的晚期卵巢癌患者多為既往治療無效人群，其心理和生理都承受了多次打擊。故將心理護理貫穿于整個治療過程尤為重要，這也是促進患者堅持治療的動力源泉。作為醫護人員，需密切關注患者的情緒波動及誘發因素，正確引導患者，既不要過于自信，也不要自艾自憐。有研究[16]表明，參與Ⅰ期臨床試驗的癌癥患者經常高估治療益處，低估或未能理解試驗中與治療相關的風險和可能的不良反應 ，同時患者對研究目的、治療益處等方面的理解并不理想[17]。因此，在入組臨床試驗前，醫護人員應向患者及家屬充分解釋研究的目的和風險，并通過既往真實病例和國際發布的療效結果告知其治療進展，讓患者客觀地面對診療。

3.1.2 構建規范的治療護理流程CAR-T治療是一項步驟繁多而復雜的治療方法，且對于晚期卵巢癌的治療效果有待探究。因此，有必要建立一套科學、規范的CAR-T治療護理規程，以提高患者接受CAR-T臨床試驗的積極性和依從性。相關護理規程需包括細胞單采期的準備護理、回輸期的清淋化療護理和并發癥護理以及隨訪期的癥狀管理等。在臨床護理工作中，可通過設計針對性清單來明確流程規范。①患者CAR-T治療計劃清單：內容包括治療期間需完成的全部治療護理工作及健康宣教事宜。②治療期間不良反應觀察及病情交接單：有助于醫護人員全面了解患者的治療狀況。③出院隨訪期不良反應日志卡：出院時，教會患者記錄日志卡，并囑其隨訪日帶回；可作為醫生評估治療效果的依據之一，如有突發問題也可作為病史采集的關鍵內容。

3.2 加強CAR?T治療的科普力度，鼓勵患者參與自我管理CAR-T治療是近幾年腫瘤免疫治療的熱點，也是頗有前景的治療方法之一。但患者對治療的認知不足和渴望自我管理的現狀并未得到足夠關注。因此，加強CAR-T治療的科普力度勢在必行。相關科普可以通過多形式、多渠道呈現，如公眾號、專家講座、短視頻和健教手冊等，讓參與者全方位地了解細胞治療的原理和流程，鼓勵患者參與自我管理，并能夠及時、合理地表達自己的不適，進而積極配合醫護治療，促進早期癥狀的識別、降低治療期間不良反應的嚴重程度，提高患者治療的耐受性、增強其治療信心。隨訪期間，應指導患者認真記錄日志卡，以提高其主觀能動性，更好地完成治療效果評價、促進其疾病康復。

3.3 關注家庭支持，加強對患者及家屬的人文關懷參加臨床試驗的患者都經歷過漫長的求醫之路，其中的艱辛不言而喻。從訪談中不難發現，家人的支持給患者帶來莫大的勇氣和信心，是患者一路走來的精神支柱和動力源泉。同時，作為家屬，在患者生病治療期間也受到一系列的生理和心理打擊。雖然本研究未對患者家屬進行深入訪談，但在和患者的交談中，可以感受到家屬流露出的困頓和無力。周蓮等[18]的調查研究發現，惡性腫瘤患者家屬中，其配偶、子女的心理健康問題更多，并建議在關注惡性腫瘤患者治療的同時也應關注患者家屬的心理健康，并通過相關機制實時給予其人文關懷和心理干預（如臨終關懷、安寧療護、理性情緒療法、死亡教育等），以保持家屬心理健康。同時，使用科學的方法疏導家屬的心理，也可以改善患者的不良情緒，提高治療效果。另有研究[19]表明，對晚期腫瘤患者進行心理干預有助于緩解其負性情緒、提高生活質量。因此，醫護人員應密切關注患者的情緒變化，包括其語言和非語言的表現，并給予其針對性心理支持[20]。護理人員和風細雨的語氣、關切的態度、事無巨細的照料和輕柔的操作都會給患者帶來莫大的安全感和溫暖。護理管理者可通過組織人文關懷培訓、案例分享等，提高護理人員的共情水平，進而為患者提供更優質的服務。

4 小結

CAR-T治療雖已在血液腫瘤治療中取得了突破性進展，但其對于實體腫瘤尚未得到令人滿意的結果。本研究通過訪談8例參加CAR-T臨床試驗的晚期卵巢癌患者，了解其真實治療體驗，并對改善相關護理提出針對性建議，包括建立CAR-T細胞治療的全程護理規范、加強CAR-T治療科普宣傳、加強家庭支持及人文關懷等，以促進患者生活質量提升。