超早期應用阿加曲班治療急性缺血性腦卒中對凝血酶-抗凝血酶復合物、D-二聚體及預后的影響

朱微微

（內黃縣人民醫院，河南 安陽 456300）

急性缺血性腦卒中（Acute ischemic stroke，AIS）是常見的腦心血管疾病，具有較高的發病率和致殘率[1]。AIS的發病為腦動脈血管閉塞，引起腦組織血液供應減少，造成腦組織缺氧缺血壞死，進而導致該病的發生。靜脈溶栓治療是目前恢復血流灌注的最主要措施，可促進阻塞血管的再通，恢復腦組織的血液供應，減輕缺氧缺血對腦組織的損傷[2,3]。重組組織纖溶酶原激活劑（Recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）是我國主要使用的溶栓藥，可有效挽救時間窗為4.5 h或6 h內的缺血半暗帶組織，挽救時間窗在4.5 h內接受治療為超早期治療[4]。然而rt-PA的益處與血栓溶解有關，只有20～30%的患者達到閉塞血管完全再通，不到60%的患者部分再通，至少15%的患者臨床惡化，此外大部分大血栓的患者，rt-PA無法再灌注大腦組織[5,6]。在動物研究中顯示，直接凝血酶抑制劑阿加曲班與rt-PA聯合給藥可有效改善微循環，促進血管再通，防止血管再閉塞，從而減少梗塞范圍[7]。AIS伴有凝血纖溶系統標志物的變化，通過對相關凝血纖溶標志物檢測有助于判斷患者的凝血狀態，對患者的預后具有一定的預測價值[8]。而超早期rt-PA聯合阿加曲班對凝血纖溶系統標志物的影響仍不確定，本研究通過回顧性收集超早期接受rt-PA治療和rt-PA聯合阿加曲班治療的AIS患者資料，分析對凝血酶-抗凝血酶復合物（Thrombin-antithrombin complex，TAT）、D-二聚體及神經動能恢復和遠期預后的影響，為超早期rt-PA聯合阿加曲班的臨床治療提供參考。

1 對象和方法

1.1 研究對象

收集2018年1月至2021年6月在我院接受治療的AIS患者147例，男性85例，女性62例，年齡48～69歲，平均年齡58.4±5.6歲。根據患者入院后不同的治療方案，發病4.5 h內僅接受rt-PA溶栓治療的患者為對照組（n=76），接受rt-PA聯合阿加曲班治療的患者為觀察組（n=71）。

納入標準：AIS診斷符合《中國急性腦卒中診治指南》[9]；發病4.5 h內接受rt-PA或rt-PA聯合阿加曲班溶栓治療。排除標準：近2 m有手術或外傷史；惡性腫瘤患者；自身免疫性疾病；急性心肌梗死；出院后90d內死亡的患者。兩組間一般臨床資料比較均無統計學差異（P＞0.05），見表1。

表1 患者基線資料比較

本研究經過醫院倫理委員會批準，患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

rt-PA靜脈溶栓治療，以0.9 mg·kg-1（總劑量小于90 mg）的劑量靜脈注射，取0.09 mg·kg-1，在l min內靜脈推注完畢，再將剩余的0.81 mg·kg-1的rt-PA加入100 mL的生理鹽水中，在l h內靜脈滴注完畢。阿加曲班在初始2日，一日60 mg，以適當輸液稀釋，24h持續滴注，其后5 d每次10 mg，早晚各1次，每次滴注3 h，治療周期7 d。

1.2.2 神經功能損傷評估

AIS患者分別于入院時采用美國國立衛生院神經功能缺損評分（National Institutes of health neurological deficit score，NIHSS）評估患者神經功能缺損程度。NIHSS評分包括意識水平、凝視、視野、面癱、上肢運動、下肢運動、共濟失調、感覺、語言、構音障礙、忽視等11個方面，總分0～42分。NIHSS評分越高，神經功能缺損越嚴重。

1.2.3 TAT、D-二聚體檢測

治療前及治療后使用含有檸檬酸鈉的抗凝管收集肘靜脈血5 mL，用于測量TAT和D-二聚體水平。以3000 rpm離心10 min收集血漿，然后儲存置-80 ℃冰箱中。采用化學發光法測定血漿TAT水平；免疫比濁法測量血漿D-二聚體水平。

1.2.4 預后評估

出院90 d對患者進行隨訪，根據改良的Rankin量表（Modified Rankin scale，mRS）評估患者的預后，mRS評分標準：完全無癥狀為0分；有癥狀，但無明顯功能障礙，能完成日常生活為1分；輕度殘疾，不能完成病前所有活動，但不需要幫助，能照顧自己的事務為2分；中度殘疾，要求一些幫助，但行走不需要幫助為3分；重度殘疾，不能獨立行走，無他人幫助不能滿足自身需要為4分；嚴重殘疾，臥床、失禁，要求持續護理和關注為5分；死亡為6分。mRS≤2分為預后良好，mRS＞2分為預后不良。

1.3 統計學分析

采用SPSS21.0處理數據，計量資料采取Bartlett方差齊性檢驗與 Kolmogorov-Smirnov正態性檢驗，均確認具備方差齊性且近似服從正態布，以均數±標準差（±SD）表示，采用獨立樣本t檢驗，非正態分布資料計量資料以中位數（四分位間距）M（Q25，Q75）表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料采用百分比（%）表示，采用χ2檢驗；Pearson相關性分析TAT和D-二聚體水平與NIHSS評分的關系，應用單因素和多因素logistic回歸分析影響預后的危險因素，受試者工作曲線（Receiver operating curve，ROC）分析TAT和D-二聚體水平預測患者預后不良的臨床價值。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后TAT和D-二聚體水平變化

治療前，對照組和觀察組間TAT、D-二聚體水平無統計學差異（P＞0.05）。與治療前相比，對照組治療后TAT和D-二聚體水平降低（P＜0.05），觀察組治療后TAT和D-二聚體水平降低（P＜0.05）；且與對照組相比，觀察組治療后TAT和D-二聚體水平更低（P＜0.05），見表2。

表2 治療前后TAT和D-二聚體水平變化（±SD）

表2 治療前后TAT和D-二聚體水平變化（±SD）

注：*與對照組治療后相比，P＜0.05；#與同組治療前相比，P＜0.05。

組別 例數 TAT (μg·L-1) D-二聚體(mg·L-1)對照組 76治療前 7.31±1.23 1.13±0.28治療后 5.65±1.72# 0.74±0.18#觀察組 71治療前 7.70±1.63 1.23±0.31治療后 4.24±0.88*# 0.38±0.12*#

2.2 治療后NIHSS評分和出院后90 d mRS評分的比較

觀察組治療后NIHSS評分為7（2,13）分，低于對照組9（5，17）分（Z=3.658，P=0.038）；觀察組90 d mRS評分為1（0，4）分，低于對照組2（1，5）分（Z=3.514，P=0.042）；觀察組90 d預后良好率為78.87%（56/71），高于對照組59.21%（45/76），（χ2=6.601，P=0.010）。

2.3 治療后TAT和D-二聚體水平與NIHSS評分的相關性分析

治療后TAT和D-二聚體水平與NIHSS評分均呈正相關（r=0.514，P＜0.001；r=0.486，P＜0.001）。

2.4 單因素和多因素logistic回歸分析影響患者預后不良的危險因素

以預后不良為因變量，經單因素logistic回歸分析顯示，年齡增加、心房顫動、TAT水平增加和D-二聚體水平增加對預后不良有影響。經多因素logistic回歸分析顯示，年齡增加、TAT水平增加、D-二聚體水平和NIHSS評分影響預后不良的獨立危險因素（P＜0.05）。見表3。

表3 分析影響患者預后不良的危險因素

2.5 治療后TAT和D-二聚體水平對預后不良的預測價值

TAT預測預后不良的臨界值為5.92 μg·L-1，靈敏度為83.2%，特異度為78.6%，曲線下面積為0.875。D-二聚體預測預后不良的臨界值為0.45 mg·L-1，靈敏度為74.5%，特異度為76.3%，曲線下面積為0.731。TAT預測預后不良的曲線下面積大于D-二聚體（Z=3.685，P=0.037），見圖1。

圖1 治療后TAT和D-二聚體水平對預后不良的預測價值

3 討論

rt-PA是治療AIS最常用的靜脈溶栓藥，發病時間窗4.5 h內可有效挽救半暗帶組織，而與凝血酶抑制劑的聯合使用是否可有效改善患者的預后還不清楚。在本研究中，觀察組治療后TAT和D-二聚體水平均低于對照組治療后，說明rt-PA聯合阿加曲班可有效降低機體的高凝狀態。高凝狀態也被成為血栓前狀態，是指多種因素引起的凝血、纖溶和抗凝系統的功能失調，是血液的凝固性增加，有利于血栓的形成。Kapil等[10]研究顯示，抗血小板和抗凝治療可有效預防腦卒中的發生。在一項房顫合并AIS的研究[11]中顯示直接口服抗凝劑治療可降低卒中的嚴重程度，改善患者的短期預后。在本研究中觀察組NIHSS評分和出院后90 d mRS評分均低于對照組，說明觀察組的預后較好。經過相關性分析顯示，治療后TAT和D-二聚體水平均與NIHSS評分呈正相關，且數據顯示TAT與NIHSS評分的相關性優于D-二聚體與NIHSS評分的相關性，TAT和D-二聚體可能對患者預后有一定預測價值。

經多因素回歸分析顯示，年齡、TAT和D-二聚體水平增加是影響患者預后不良的獨立危險因素。ROC結果顯示TAT和D-二聚體對患者預后不良均具有一定的預測價值，且TAT對患者預后不良的預測高于D-二聚體。有研究[12]顯示年齡和血漿TAT濃度高是嚴重腦卒中發病的獨立危險因素，嚴重AIS的高TAT水平表明存在血栓形成的風險，并推薦這些患者使用抗凝劑治療。AIS預后不良的患者中TAT水平顯著高于預后良好的患者，并且TAT血漿水平升高是為不良預后的有力生物標志物[13]。急性卒中患者TAT水平升高可能導致預后不良，但具體的作用機制尚不明確。AIS的一種重要病理生理機制是高凝狀態，TAT水平升高是反映凝血激活和血栓前狀態的敏感因素，凝血反應增加可能會影響患者的預后[14,15]。有研究表明與其他亞型相比，心源性卒中患者TAT和D-二聚體水平升高明顯。動脈粥樣硬化性卒中患者的TAT和D-二聚體適度增加，腔隙性卒中患者的TAT和D-二聚體略有增加，他們可能表明血栓形成的潛在機制因卒中亞型而異[16]。同樣，Topcuoglu等[17]報道了心源性卒中患者的TAT水平高于動脈粥樣硬化患者，與抗血小板藥物不同，尚未確定抗凝藥物在預防和管理動脈粥樣硬化血栓形成疾病方面的益處和出血風險[18]。但在本研究中雖然收集患者的AIS分型，但并未對不同分型中TAT和D-二聚體水平進行檢測，TAT和D-二聚體對不同類型的AIS預后可能有不同的預測價值，仍需進一步細化研究。

綜上所述，超早期應用rt-PA聯合阿加曲班治療AIS可有效降低TAT和D-二聚體水平，改善患者預后，且治療后TAT和D-二聚體水平對不良預后具有一定的預測價值。