MicroRNA-208對急性心肌梗死早期診斷價值的meta分析

王藝翔 劉軍

上海市松江區(qū)中心醫(yī)院檢驗科，上海 201600

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）屬于冠心病的危急重癥之一，在發(fā)病早期明確診斷是降低死亡風險的關鍵所在［1］。目前，作為血清學檢測中“金標準”的肌鈣蛋白I（cTnI）在其他非AMI 疾病中也有所升高，如肺栓塞、休克、心衰等，因此，cTnI 的特異性受到了質疑［2-3］。其次，cTnI 在AMI 發(fā)作后升高較晚，一般見于心臟發(fā)病后3～6 h，在一定程度上延誤了臨床診斷［4］。近年來，微RNA（microRNAs，miRNAs）被發(fā)現(xiàn)與心血管疾病密切相關［5-6］。在檢測方面，miRNAs分離提取簡單易行，使得miRNAs作為疾病的實驗室標志物具有很大的優(yōu)越性，便于臨床推廣。miR-208 作為miRNAs 家族的一員，在正常的心肌細胞中不表達，在AMI 發(fā)病時明顯升高［7］，具備心臟特異性。本文通過系統(tǒng)評價和分析，發(fā)掘miR-208 在AMI 早期病程中的診斷潛力，為臨床提供有力的循證醫(yī)學依據(jù)。

資料與方法

1.檢索策略

檢索PubMed、Medline、Web of Science、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)，檢索年限均為從建庫起至2021 年1 月20 日發(fā)表的關于miR-208診斷AMI的文獻資料。

2.納入標準

使用已發(fā)表的臨床隨機對照病例研究的中英文文獻；國內(nèi)外所有包含miR-208與原發(fā)性AMI早期診斷相關性的研究；AMI 早期診斷標準參照2010 年度美國心臟病學會發(fā)布的指南［8］；文獻中能直接獲得完整的四格表數(shù)據(jù)：真陽性（TP）、假陽性（FP）、真陰性（TN）、假陰性（FN）［7］；研究分為：觀察組為AMI患者組，對照組為非AMI患者或健康人群，與觀察組具有可比性，并差異無統(tǒng)計學意義。

3.文獻篩選和數(shù)據(jù)提取

本meta分析由兩位作者按照納入標準對符合的文獻進行數(shù)據(jù)提取，如出現(xiàn)分歧，則將該文獻由第3 位研究人員協(xié)助提取，并最終確定正確的數(shù)據(jù)。

4.質量評價

采用QUADAS-2 工具對10 篇納入文獻進行質量評價，分為“high”“l(fā)ow”“unclear”3個等級［9］。

5.統(tǒng)計學方法

采用MetaDisc 1.4軟件分析miR-208診斷AMI的診斷效能。采用RevMan 5.3軟件對納入文獻進行質量評價作圖。

結果

1.文獻檢索基本情況

檢索出相關文獻274 篇，剔除重復、數(shù)據(jù)不全、無法獲取四格表數(shù)據(jù)等文獻，符合納入標準為10 篇，包含中文1 篇、英文9 篇。納入文獻基本特征見表1。文獻納入流程圖見圖1。

表1 納入研究文獻基本特征

圖1 文獻納入流程圖

2.診斷性能分析

共納入10 篇文獻。miR-208 診斷AMI 的森林圖見圖2。miR-208 診斷AMI 的合并靈敏度為0.77（95%CI0.74～0.79），特異度為0.84（95%CI0.82～0.86），陽性似然比為10.44（95%CI4.54～23.97），陰性似然比為0.22（95%CI0.15～0.32），診斷比值比為61.00（95%CI20.14～184.74）。使用綜合受試者工作特征曲線（summary receiver operating characteristic curve，SROC）計算曲線下面積（AUC）為0.894 2，Q 值為0.825 1，見圖3。說明miR-208對診斷AMI具有較高的診斷價值。

圖2 miR-208診斷急性心肌梗死的靈敏度（A）和特異度（B）森林圖

圖3 miR-208診斷急性心肌梗死的綜合受試者工作特征曲線（SROC）

3.納入研究總體質量較高

10 篇文獻中，9 篇納入研究均達到中高水平，整體質量較高。以QUADAS-2 對納入文章質量進行評價，用RevMan 5.3軟件繪制評價分析圖（圖4）。

圖4 經(jīng)QUADAS-2 進行質量評價的偏倚風險和適用性圖。A 為質量評價結果匯總圖（summary diagram of quality evaluation results），B為質量評價結果規(guī)則圖（regulation chart of quality evaluation results）

討論

AMI患病率和病死率在我國呈升高趨勢［19］。臨床通過對患者的臨床表現(xiàn)、心電圖圖譜、血清心肌酶標志物的水平變化綜合診斷AMI。能否早期快速、準確診斷出AMI，對提升患者的生存率具有重要意義［20］。臨床發(fā)現(xiàn)，miR-208 僅表達于心肌細胞［21］，在AMI血清中高表達，與心肌損傷呈密切相關［22］。

本研究兩位作者在篩選文獻和提取數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)，已發(fā)表的部分文獻在數(shù)據(jù)提取方面存在以下問題。張國明等［23］對納入文獻Li YQ 等［13］的AMI 組人數(shù)提取有誤：正確AMI組人數(shù)應為67 例。許浩軍等［24］文獻數(shù)據(jù)有誤，不應納入。Gidl?f O 等［11］區(qū)分ST 段抬高心肌梗死（STEMI）和正常健康人的正確的靈敏度和特異度均為1，AUC 為1；并且，Li YQ等［13］對照組人數(shù)提取有誤，正確人數(shù)應為32例。

本研究通過對多個病例隨機對照研究，全面分析了AMI 和非AMI 患者血液中miR-208 表達。結果表明，患者血液中miR-208 表達是一致增加的，并且miR-208 診斷AMI 的合并靈敏度為0.77，特異度為0.84，AUC 為0.894 2，說明miR-208 具有較高的靈敏度和特異度，與相關文獻［22］結論一致。并且，miR-208 可在AMI 患者發(fā)病1 h 內(nèi)檢測到，4 h 內(nèi)靈敏度100%［7］，相比其他血清心肌損傷標志物，miR-208具有更早診斷AMI的優(yōu)勢。

本研究存在一定局限性：（1）所有納入文獻的miR-208 檢測的時間點不同或未清楚描述，大部分文獻沒有在AMI 發(fā)病后動態(tài)監(jiān)測其在血清中的變化，降低了這項研究的全面動態(tài)分析miR-208 對早期AMI 診斷的可靠性；（2）在分析時，采用隨機效應模型，存在的異質性可能會在一定程度上影響本meta 分析的結果；（3）目前的技術使miR-208 檢測耗時，費用較昂貴，給miR-208 的臨床推廣帶來挑戰(zhàn)，但堅信隨著檢測技術的發(fā)展，不久的將來會有更加快捷的技術手段迭代，將檢測時間縮短，方便投入臨床使用。

綜上所述，作為早期診斷AMI 的新型血清標志物，miR-208 具有較高的靈敏度和特異度，在一定程度上可更好地協(xié)助臨床診斷AMI。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突