抗NMDA 受體腦炎兒童與成人臨床特征和預后的對比分析

李志剛 唐曉梅 鐘水生

廣東三九腦科醫院神經內科，廣州 510510

抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體腦炎是邊緣性腦炎中常見的一種類型，多以亞急性發病，主要表現有精神行為異常、驚厥發作、言語障礙、意識障礙、錐體外系癥狀及自主神經功能障礙等［1］。有研究顯示抗NMDA 受體腦炎可發生于任何年齡，且近40%為兒童患者［2］。目前，雖然有大量文獻報道成人或者兒童抗NMDA 受體腦炎的臨床表現和預后，但對比分析兒童與成人間臨床表現、輔助檢查和預后差異的研究卻少之又少［3-4］。所以，本研究通過對比分析兒童與成人抗NMDA 受體腦炎在臨床特點、輔助檢查［如腦脊液、磁共振成像（MRI）、腦電圖（EEG）等］、預后的差異性，加強臨床醫生對疾病的認識，以及輔助臨床醫生對待不同年齡患者針對性治療。

資料與方法

1.研究對象

收集于2017年1月至2019年1月期間在廣東三九腦科醫院確診的46 例抗NMDA 受體腦炎患者臨床資料。46 例患者年齡范圍為1～52 歲，其中男性22 例，女性24 例，將年齡＜14 歲納入兒童組，年齡≥14 歲納入成人組，其中兒童組11 例，年齡（7.6±3.7）歲；成人組35 例，年齡（27.4±13.0）歲。（1）納入標準（最新指南共識）：所有納入患者符合2017 年《中國自身免疫性腦炎專家共識》診斷標準。（2）排除標準：明確診斷為單純皰疹性腦炎、橋本氏腦病等表現為癲癇、精神癥狀的疾病；原發性精神障礙；血清和腦脊液抗NMDA 受體抗體均陰性。

本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則。

2.方法

根據研究方案制定統一標準，回顧性查閱住院病歷，采集臨床癥狀體征、相關檢驗結果和預后信息，錄入數據庫。主要數據有：（1）患者人口學資料。患者的個人基本信息（包括性別、年齡等）和個人發病時年齡；（2）發病前驅癥狀。病患在確認患上該病前的相關診斷情況和資料，病患在發病前的既往病史情況和并發疾病以及合并疾病的情況；（3）臨床表現：確認患病后的患病診斷治療過程，首次發病的癥狀記錄和描述，病情急性期的癥狀描述和記錄；（4）實驗室檢查。樣本檢測腦脊液常規和生化、EEG、頭顱MRI、腹部B超等；（5）定期隨訪及預后。

3.治療方案

免疫治療（糖皮質激素、免疫球蛋白單用或者聯合）+對癥支持治療，合并腫瘤者行腫瘤切除術。

4.預后評估

該研究中所有研究對象在出院時通過改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）評價轉歸。出院后進行電話隨訪并再次進mRS 評估。（1）0 分：完全無癥狀。（2）1 分：盡管有癥狀，但無明顯功能障礙，能完成所有日常工作和生活。（3）2分：輕度殘疾，不能完成病前所有活動，但不需要幫助能照料自己的日常事務。（4）3分：中度殘疾，需部分幫助，但能獨立行走。（5）4分：中重度殘疾，不能獨立行走，日常生活需別人幫助。（6）5 分：重度殘疾，臥床，大小便失禁，日常生活完全依賴他人。mRS 評分0 分為完全恢復，mRS 評分為1～2分為顯著恢復。

5.統計學方法

統計學方法應用SPSS 19.0 統計軟件進行，計數資料用率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

結果

1.首發癥狀

兒童組出現發熱等前驅癥狀發生率為45.5%（5/11），成人組發生率為42.9%（15/35）。以精神癥狀為首發癥狀：兒童組9 例（81.8%），成人組18 例（51.4%）；癲癇發作：兒童組1例（9.1%），成人組12例（34.3.%）；另外，兒童組1例（9.1%）以肢體無力為首發癥狀，成人組中有3 例（8.6%）以智能下降為首發癥狀，2例（5.7%）以肢體無力為首發癥狀。

2.主要臨床癥狀

兒童組與成人組精神癥狀、意識障礙、癲癇、中樞性低通氣、語言障礙、錐體外系癥狀、自主神經癥狀臨床癥狀比較，見表1。兒童組抗NMDA受體腦炎患者發生精神癥狀的發生率雖然高于成人，但差異無統計學意義（P＞0.05）。兒童組中樞性低通氣的發生率明顯低于成人患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。兒童抗NMDA 受體腦炎患者表現錐體外系癥狀的有4例（36.3%），成人患者只有4例（11.4%）出現錐體外系癥狀，結果說明兒童抗NMDA 受體腦炎患者可能比成年患者更易出現椎體外系癥狀（P＜0.05）。

表1 兩組抗NMDA受體腦炎患者主要臨床癥狀比較[例（%）]

3.輔助檢查

兒童組與成人組腦脊液生化、MRI、腦電圖、腹部B超或CT輔助檢查情況比較，見表2。

表2 兩組抗NMDA受體腦炎患者輔助檢查陽性率[例（%）]

3.1.腦脊液 實驗室檢查發現無論是成人還是兒童患者，腦脊液中抗NMDA 抗體都陽性，陽性率為100%。但腦脊液常規和生化檢驗中，兒童抗NMDA 受體腦炎患者腦脊液異常者只有4例（36.3%），成人患者異常者有22例（62.8%），成人患者腦脊液常規、生化異常率與兒童患者存在差異，且差異有統計學意義（P＜0.05）。

3.2.腦電圖 腦電圖檢查發現11 例（100%）兒童抗NMDA 受體腦炎患者均出現腦電圖異常，其中兒童組中有4 例（36.4%）表現為彌漫性慢波，7 例（63.6%）表現為癲癇樣放電，包括3 例（27.2%）為彌漫性癲癇樣放電，4 例（36.3%）為局灶性癲癇樣放電，分別位于額區、中央區、顳區、枕區等部位。成人患者組中異常腦電圖有31 例（88.5%），正常腦電圖患者4 例（11.4%），其中腦電圖異常中有14 例（39.9%）為彌漫性慢波，17 例（48.6%）可見癲癇樣放電，其中包括13 例（37.2%）表現為彌漫性癲癇樣放電，4 例（11.4%）表現為局灶性癲癇樣放電，分別位于額區、中央區、顳區、枕區等部位。兩組間腦電圖異常率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3.3.MRI檢查（均包含MR增強） 影像學檢查發現兒童抗NMDA 受體腦炎患者中3 例無MRI 異常表現（27.7%），8 例MRI 異常（72.7%），其中MR 異常者中4 例（6.3%）只表現軟腦膜強化改變，4 例（36.3%）顱內發現病灶，如累及邊緣葉、視束等。成人患者中有6 例（17.4%）患者MRI 正常，29 例（82.8%）MRI 異常。單純以腦膜強化表現者有13 例（37.1%），顱內有病灶者15 例（42.8%），且病灶多以邊緣葉受累及為主。兩組間MRI 異常率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

3.4.腹部B超或CT 腹部B超或CT檢查未發現兒童抗NMDA 受體腦炎患者腹部或盆腔無異常表現。而成人患者中有5例（14.3%）患者存在異常，且均為女性患者，包括4例（11.4%）腹部B 超或CT 提示畸胎瘤并且行手術病理證實，1 例（2.9%）腹部彩超提示卵巢囊腫。兩組比較發現成人抗NMDA腦炎合并腫瘤可能較兒童患者發病率高（P＜0.05）。

4.治療與預后

隨訪3 個月后，重新評估了mRS 評分，得到如下結果：在兒童抗NMDA 受體腦炎患者中mRS 評分為0 分者9 例（81.8%），mRS 評分2 分者1 例（9.1%），mRS 評分3 分者1 例（9.1%）；在成人患者中mRS 評分為0 分者29 例（82.8%），mRS 評分2 分者2 例（5.7%），mRS 評分3 分者2 例（5.7%），mRS評分5分者1例（2.8%），抗NMDA受體腦炎合并畸胎瘤導致患者死亡1 例（2.8%）。兩組間預后比較差異無統計學意義（χ2=0.05，P＞0.05）。

討 論

抗NMDA 受體腦炎是一類抗體針對神經元細胞表面抗原或突觸蛋白所致的一種新型自身免疫性腦炎，其臨床癥狀多樣、病程經歷多個發展階段、以及其可累及顳葉、海馬、島葉等邊緣系統且可伴或不伴腫瘤發生，故既往也稱邊緣葉腦炎，并且臨床表現多樣，包括癲癇、意識障礙、精神行為異常、語言障礙和自主神經功能障礙、中樞性低通氣、錐體外系癥狀等［3］。目前發現越來越多的兒童患有抗NMDAR受體腦炎，并且觀察到兒童抗NMDAR腦炎科患者的臨床表現大部分與成人相似，但仍有不同，本研究通過比較分析46例兒童抗NMDAR 受體腦炎與成人抗NMDAR 受體腦炎，希望有利于進一步加深對該病發生發展的認識。

Dalmau 等［3］研究表明約三成的兒童會有持續＜14 d 的前驅期，而有約一半的18 歲以上的患者會有前驅臨床癥狀，主要表現為發病前出現發熱、頭痛、乏力等非特異性流感樣前驅癥狀。在本研究中，兒童組出現發熱等前驅癥狀發生率為45.4%（5/11），成人組發生率為41.6%（15/35）。兩組比較差異無統計學意義，說明兒童抗NMDAR受體腦炎與成人抗NMDAR受體腦炎在前驅癥狀發生率上無明顯差異，兩者出現前期癥狀的概率都比較高，提示在臨床病史詢問中應該詳細追問患者發病前癥狀，對疾病診斷可能有重要提示作用。

Florance 等［4］報道，抗NMDAR 受體腦炎常常以精神癥狀、癲癇、意識障礙等為首發癥狀，其中以精神癥狀最常見。本研究發現兒童抗NMDAR 受體腦炎患者中有9例（81.8%）首發癥狀表現為精神癥狀，1 例（9.1%）以肢體無力為首發癥狀，1 例（9.1%）表現為癲癇。成人抗NMDAR 受體腦炎患者首發癥狀只有18 例（50%）表現為精神癥狀，12 例（34.3.%）為癲癇癥狀，3 例（8.9%）以智能下降為首發癥狀，2 例以（11.1%）以肢體無力為首發癥狀。結果說明，雖然兒童和成人抗NMDA 受體腦炎都有多種首發癥狀表現，但都以精神癥狀為主要首發癥狀，且兒童患者以精神癥狀起病的發生頻率明顯多于成人，雖然沒達到統計學意義，但增加兒童患者樣本的數量，降低誤差，可能就會出現差異。這些提示我們，不管成人或兒童患者，臨床上腦炎可疑患者出現精神癥狀都應密切考慮抗NMDA 受體腦炎的可能，尤其是兒童患者，切勿發生遺漏而導致誤診，同時也需專業判斷，排除父母將青少年期發脾氣、行為變化、躁動、激惹等行為描述為最初精神癥狀。

盡管在大多數方面，抗NMDA 受體腦炎的兒童患者臨床表現與成人相似，但在某些癥狀的發生頻率和表現上仍存在差異。本研究對比分析主要癥狀后發現：雖然在意識障礙、癲癇、語言障礙等臨床癥狀上，兒童患者和成人患者在發生頻率無明顯差異，但兒童患者比成人患者更不容易出現中樞性低通氣癥狀，卻更容易出現錐體外系癥狀。更有趣的是兒童的自主神經表現似乎明顯不同于成人患者，目前尚不清楚這些差異是早期診斷的結果，還是它們反映了NMDAR表達的腦干控制方面的發育差異。實際上，也不能排除結果與本研究的樣本量與受試者本身對受試者判斷產生的偏差有關。

雖然抗NMDA 受體腦炎患者早期的臨床癥狀是疾病診斷的重要依據，但由于臨床癥狀多樣，缺乏特異性，導致該病的首次診斷率降低，同時增加了誤診的風險。最終的確診依賴于抗體的免疫學檢測等輔助檢查和臨床癥狀的結合。相關文獻統計，接近80%的抗NMDA 受體腦炎患者的早期就會就出現腦脊液異常，主要表現為非特異性炎性反應［5］。本研究發現共56.5%的患者出現腦脊液異常，且成人患者陽性率高于兒童患者，可能與兒童免疫系統發育不完善，免疫應答不夠有關。同樣也可能與樣本量小而造成的偏倚有關。在腦電圖檢查及MRI 檢查方面，兩者未見明顯差異性。11例（100%）患兒中均有腦電圖異常，成人組中例腦電圖31例（88.5%）。馮雪丹等［6］報道，大部分抗NMDA受體患者出現異常腦電圖，有的表現為非特異性慢波，有一部分兼有癇性樣發作的表現。本研究中，兒童組11 例中3 例（27.7%）無MRI 異常表現，8 例（72.7%）異常。MRI 異常者中4例（36.3%）僅表現為軟腦膜強化，4例（36.3%）顱內發現病灶，1 例（9.1%）以累計邊緣葉為主，其中1 例腦內多發病變并累及視束。在成人組35 名患者中有6 例（17.4%）患者正常，29 例（82.8%）發現異常。單純以腦膜強化表現者13 例（37.1%），顱內有病灶者15 例（42.8%），病灶以邊緣葉病灶為主者8 例（22.8%），累計腦干者1 例（2.8%）。美國Dalmau 等［7］研究學者，在2018 年中開展的一個多中心、雙盲大樣本的研究發現，在抗NMDA 受體腦炎患者中，少于一半的患者（45%）頭顱MRI 平掃檢查結果未見異常，超過一半的（55%）的患者液體衰減反轉恢復序列（FLAIR）或T2MRI 序列上的信號變化微弱或短暫增強病灶強化，異常信號多位于顳葉（中部）、額葉（島回）、腦膜、海馬、大腦皮層、基底節區、胼胝體、腦干、小腦及及脊髓等部位，比較多見的部位為顳葉（中部）、大腦皮層。SPECT 及核磁共振（MRS）波譜研究發現多變的皮質及皮質下多發病灶，而疾病早期可正常［8］。綜上，本研究結果與目前國外研究抗NMDA受體腦炎患者EEG和頭部MRI基本一致［9-12］。

抗NMDA 受體腦炎的發病曾一度被認為與腫瘤關系密切。2008年Dalmau等［13］研究中，發現59%的抗NMDA 受體腦炎患者合并腫瘤，其中95%是卵巢畸胎瘤。Titulaer 等［14］對577 例抗NMDA 受體腦炎進行統計，發現其中38%（220 例）的患者合并腫瘤，腫瘤患者中有94%（207 例）為卵巢畸胎瘤，2%（4 例）為卵巢外畸胎瘤，4%（9 例）為非卵巢外畸胎腫瘤，包括肺癌、乳腺癌、睪丸癌各2 例，卵巢癌、胸腺癌和胰腺癌各1 例。經統計發現年齡和性別是患畸胎瘤的兩大主要正比因素，發病后尤其是在神經癥狀產生后可以診斷檢查出腫瘤。而5%～50%的抗NMDA 受體腦炎與腫瘤有一定程度的關系［15-17］。本研究樣本中僅4 例診斷有腫瘤，均為成年人，兒童患者沒有并發腫瘤的。該結果說明，相較于成人患者，兒童患者可能不并發或更低風險并發腫瘤，可能與本研究兒童患者整體發病年齡偏小有關。同時，本研究受限于樣本數量的有限，結論仍需進一步研究。多數抗NMDA 受體腦炎患者并未合并腫瘤，提示該病發病機制除了副腫瘤綜合征還可能有別的免疫相關機制［18-20］。卵巢畸胎瘤和抗NMDA 受體抗體導致的抗NMDA 受體腦炎，二者內在關聯還需進一步分析研究和擴展更多病例輔助支撐。

最后，本病主要治療措施包括免疫治療、重癥監護和物理康復等對癥支持治療［21］。目前一線免疫治療包括靜脈應用丙種球蛋白和糖皮質激素沖擊治療［22］。在本研究中高達9 成以上患者通過糖皮質激素聯合或不聯合免疫球蛋白聯合治療。有5 例因為復發及一線治療效果不明顯而改為二線治療，大部分患者癥狀改善后出院。經過3 個月隨診觀察發現兒童患者和成人患者在預后方面未見明顯差異，成人組合并腫瘤者，盡快切除腫瘤，可獲得良好預后，這可能與所有患者及時檢測抗NMDA 受體抗體，患者得到及時診斷和治療有關。

綜上所述，兒童和成人抗NMDA 受體腦炎都多以精神癥狀為首發表現，但兒童更為多見。與成人相比兒童較少發生中樞性低通氣，更多表現為錐體外系癥狀。成人在腦脊液、腹部B 超或CT 檢查比兒童有更多陽性發現，為診斷帶來幫助。無論兒童或成人患者，及時診斷、治療，均可以獲得良好預后。