血清MBP、GLOⅠ、hs-CRP水平與糖尿病周圍神經病變的相關性

朱佩璇 盧梅娟 曹濱冬 孟輝

前海人壽廣州總醫院國際醫療部，廣州 511300

糖尿病（DM）周圍神經病變（DPN）為DM 最常見的并發癥。國際DM 聯盟調查顯示，DM 患者周圍神經病變患病率高達30%～50%，而DM 患者一旦出現神經病變，5～10年的病死率可高達25%～50%［1］。國內外研究表明，DNP患者早期僅15%～25%的患者有臨床癥狀，且只能通過神經學檢查和神經傳導來檢測，可見DPN通常是一個隱匿、漸進的過程，其病理改變往往在其無癥狀時即已出現。因此，尋求早期診斷DPN的生物學指標有助于發現亞臨床期DPN。高血糖在DM 并發癥發生發展中占有重要地位。持續高糖狀態使體內活性二羰基化合物丙酮醛等a-二羰基高糖毒性物質明顯增加，后者可與蛋白質交聯產生大量糖基化終末產物，進而引起蛋白質結構及功能發生變化，最終誘發氧化應激，使炎癥水平增加［2］。超敏C-反應蛋白（hs-CRP）代表了低程度炎性反應，可作為慢性炎癥引發心血管疾病的獨立危險因素，已逐漸受到臨床重視。乙二醛酶Ⅰ（GLOⅠ）作為乙二醛酶系統的限速酶，在有效清除晚期糖化終產物（AGE）前體中發揮著重要作用［3］。另外，醛糖還原酶活性亢進使山梨醇在神經細胞內積聚而引起神經細胞水腫為DPN 另一發病機制。髓鞘堿性蛋白（MBP）在髓鞘的形成中起著重要作用，并維持髓鞘結構和功能的穩定。血清MBP含量升高可以直接揭示神經的脫髓鞘病變。在神經系統，MBP 是神經系統損傷的急性期指標。這些研究均說明，hs-CRP、GLOⅠ、MBP 可能與神經元線粒體損害和DM 神經病變癥狀有關。為進一步明確上述指標水平與DPN間的關系，本研究通過觀察hs-CRP、GLOⅠ、MBP 在DPN 患者中的變化，為DPN的診斷和治療提供思路。

資料與方法

1.臨床資料

選取前海人壽廣州總醫院2021 年7 月至12 月收治的DPN 患者30 例作為觀察A 組，無周圍神經病變的DM 30 例作為觀察B組，同時選取同期健康體檢者30例作為對照組；觀察A 組納入標準確診為DM，經臨床體征、肌電圖等證據證實具有周圍神經損傷，無其他原因引起的周圍神經病變。觀察B 組納入標準為DM 符合DM 診斷標準［4］，存在口干、多飲、多尿等典型DM癥狀+隨機血漿葡萄糖檢測≥11.1 mmol/L/空腹血糖≥7.0 mmol/L/口服葡萄糖耐量試驗2 h 血糖≥11.1 mmol/L，無DM 急慢性并發癥；對照組為前海人壽廣州總醫院同期行健康體檢者。所有對象均簽署知情同意書，臨床資料完整。研究符合《赫爾辛基宣言》的要求。

2.方法

觀察A、B 組患者在入院次日清晨抽取空腹靜脈血5 ml，健康體檢者則來前海人壽廣州總醫院體檢當日抽取空腹靜脈血5 ml。采集血標本置于EDTA 抗凝管中，靜置60 min，3 000 r/min 離心15 min（離心半徑15 cm）取上清，加酸，置低溫冰箱保存。采用全自動生化儀（深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司，BS-830）以酶聯免疫吸附法（試劑盒：南京信帆生物技術有限公司）測定MBP、GLOⅠ、hs-CRP 水平，嚴格按照試劑盒操作說明書操作。

3.觀察指標

比較3 組血清MBP、GLOⅠ、hs-CRP 水平，采用Pearson相關性分析DPN 與血清MBP、GLOⅠ、hs-CRP 水平的相關性。

4.統計學方法

采用SPSS 22.0 統計軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，多組比較采用單因素方差分析；計數資料用例（%）表示，采用χ2檢驗；采用Pearson相關性分析DPN 與血清MBP、GLOⅠ、hs-CRP 水平的相關性；P＜0.05為差異有統計學意義。

結果

1.一般資料

3 組年齡、性別、吸煙史、體質量指數對比，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 觀察A組糖尿病周圍神經病變患者、觀察B組無周圍神經病變的糖尿病患者、對照組健康體檢者一般資料比較

2.血清MBP、GLOI、hs-CRP水平

觀察A 組MBP、hs-CRP 水平高于觀察B 組、對照組，GLOⅠ水平低于觀察B 組、對照組（均P＜0.05）；觀察B 組MBP、hs-CRP 水平高于對照組，GLOⅠ水平低于對照組（均P＜0.05）。見表2。

表2 觀察A組糖尿病周圍神經病變患者、觀察B組無周圍神經病變的糖尿病患者、對照組健康體檢者血清MBP、GLOⅠ、hs-CRP水平對比（± s）

表2 觀察A組糖尿病周圍神經病變患者、觀察B組無周圍神經病變的糖尿病患者、對照組健康體檢者血清MBP、GLOⅠ、hs-CRP水平對比（± s）

注：MBP為髓鞘堿性蛋白，GLOⅠ為乙二醛酶I，hs-CRP為高敏-C反應蛋白

組別觀察A組觀察B組對照組F值P值例數30 30 30 MBP（μg/L）7.49±1.69 6.10±1.93 5.18±1.28 14.800＜0.001 GLOⅠ（μg/L）285.91±87.50 401.88±128.15 455.93±141.24 21.164＜0.001 hs-CRP（mg/L）1.62±0.34 1.21±0.28 0.49±0.11 142.897＜0.001

3.觀察A 組和觀察B 組血清MBP、GLOI、hs-CRP 水平與DPN的相關性

Pearson 相關性分析顯示，血清MBP、hs-CRP 水平與DPN 呈正相關（r=0.297、0.615，均P＜0.05），血清GLOⅠ水平與DPN呈負相關（r=-0.501，P＜0.05），見表3。

表3 觀察A組糖尿病周圍神經病變患者30例、觀察B組無周圍神經病變的糖尿病患者30例血清MBP、GLOⅠ、hs-CRP水平與DPN的相關性

討論

多倫多DM 神經病變委員會將DPN 定義為由慢性高血糖暴露和心血管風險等共同作用引起的代謝和微血管改變。美國DM 協會明確指出，DM 確診后應定期隨訪以評估是否出現DPN［1］。對于DM 患者而言，一旦發生DPN，治療難度增加，病情難以逆轉，甚至會導致足部潰瘍、感染和深層組織破壞等，形成糖尿病足，對患者生活質量水平造成嚴重影響。通常情況下，DPN 起病較為隱匿，早期診斷相對困難，若無法及時診斷并實施干預阻斷疾病進展，最終導致神經不可逆病變。目前，關于DPN的診斷尚無統一標準，多依靠患者臨床癥狀和神經系統檢查。研究顯示，許多患者在無顯著臨床癥狀時已存在病理改變，導致神經系統、肌電圖檢查對DPN 的篩查及診斷不及時。因此，尋找與DPN 密切相關的檢測指標有助于早期識別DPN高危人群。

周圍神經的脫髓鞘改變和/或軸索變性是DPN 主要病理變化。MBP 是神經髓鞘的重要組成成分之一，占髓鞘蛋白總量的30%左右，且參與神經髓鞘的形成過程，維持軸突-髓鞘結構穩定。在急性腦梗死中，MBP與運動障礙及神經功能惡化有關［5］。羅貴聰等［6］研究顯示，高水平MBP 與自發性腦出血患者神經功能障礙程度密切相關，且認為動態檢測該水平有助于評估患者病情演變；當DPN 患者因長期血糖代謝紊亂，引起外周神經的髓鞘崩解，可導致MBP釋放入血液中。據此推測，血清MBP 水平與DPN 有關。本研究結果顯示，MBP 水平在對照組中最低，在觀察A 組中最高，提示檢測血清中MBP水平可能有助于識別DPN患者。

炎性反應在DM 及其并發癥發生發展過程中的作用備受關注。hs-CRP是由白細胞介素-6誘導產生的血漿蛋白，一般情況下處于較低水平，可作為敏感的炎癥標志物，能夠通過激活核因子KB通路誘導多種炎癥介質的產生，調控細胞凋亡。韓舉風等［7］研究表明，相較于非DPN 患者及正常對照人群，DPN 患者血清hs-CRP 顯著升高。另有研究顯示，可將血清hs-CRP水平在DPN的作用機制總結為周圍血管病變的慢性炎性反應，導致血管平滑肌細胞受刺激而造成局部增生和損害，久而久之會對血管內皮黏附性和通透性產生不同程度的影響，加重血管和周圍神經損傷，由此可見血清hs-CRP 和周圍神經損傷嚴重程度間存在一定聯系。本研究發現，觀察A 組hs-CRP 水平較另外兩組顯著升高，證實hs-CRP水平在DPN中的作用。

氧化應激是DPN 發病的眾多機制中的核心機制，高血糖狀態所致的AGEs是導致其發生的始動因素和中心環節。乙二醛酶系統是清除活性二炭基、調節AGE 產生的關鍵機制，其中GLOⅠ作為該系統中的作用組成部分，是該清除機制的關鍵酶，可及時有效清除α-羰基醛使AGEs 生成受阻，降低氧化應激反應。由于GLOⅠ抑制AGEs形成，故其在抑制DM并發癥的發生發展中占據重要地位。動物研究顯示，GLOⅠ能明顯抑制AGEs 形成，降解MG，使MG 轉化為不具有細胞毒性的D-乳酸［8］。張雪利［9］研究發現，DM 患者體內羰基化合物水平升高，GLOⅠ表達水平顯著降低。由此可見，GLOI 在機體的抗糖化過程中起著重要作用。本研究發現，觀察A 組GLOI 水平最低。觀察A 組GLOI 水平降低可能是因為長期高血糖和氧化應激導致GLOI活性受到抑制，使體內糖基化作用增強、AGEs 及中間產物大量累積，從而誘發炎性反應和血管病變，造成血管內皮損傷。另外，Pearson 相關性分析顯示，血清MBP、hs-CRP 水平與DPN 呈正相關，GLOI 水平與DPN 呈負相關，進一步說明高水平MBP、hs-CRP和低GLOⅠ水平與DPN發生有關。

綜上所述，高MBP、hs-CRP 水平和低GLOⅠ水平與DPN 發生有關，檢測血清MBP、GLOⅠ、hs-CRP 水平有助于DPN的臨床診斷。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突