血清磷酸化神經(jīng)絲重亞單位水平與膿毒癥休克患者并發(fā)譫妄的關系

李云婷 李 芬 馮奇桃

海南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院急診科，海南海口 570311

譫妄是一種在注意力、意識和認知等方面發(fā)生異常改變的急性腦功能障礙，在膿毒癥休克患者中的發(fā)生率高達45.5%，并可導致不良預后[1-3]。目前，較多國內(nèi)外學者關注和探究血清生物標志物在譫妄中的預測價值，但至今尚未發(fā)現(xiàn)理想的指標[4-6]。血清磷酸化神經(jīng)絲重亞單位（phosphorylatedneurofilamentheavysubunit，pNF-H）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)軸突中的一種主要結構蛋白，血清pNF-H 水平已被應用于診斷或評估脊髓損傷、術后認知障礙等神經(jīng)系統(tǒng)功能損傷[7-10]。但目前關于膿毒癥休克患者血清pNF-H 水平變化與譫妄發(fā)生的關系尚缺乏相關研究。故本研究擬探討血清pNF-H 水平預測膿毒癥休克患者發(fā)生譫妄的臨床價值。

圖1 pNF-H、IL-6 及SOFA 評分預測膿毒癥休克患者并發(fā)譫妄的ROC 曲線

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇海南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院2020 年1 月至2022 年3 月收治的117 例膿毒癥休克患者。納入標準：①符合膿毒癥-3.0 新定義中膿毒癥休克的診斷標準[11]，即存在感染+序貫器官衰竭估計（sequential organ failure assessment，SOFA）評分≥2 分，并且經(jīng)充分的容量復蘇后仍需要血管活性藥物，以維持平均動脈壓在65 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）以上，同時血乳酸水平＞2 mmol/L；②年齡≥18 歲；③住院時間≥72 h。排除標準：①多發(fā)傷、嚴重燒傷和術后患者；②既往有癡呆或精神病史；③伴有嚴重聽力或語言障礙；④腦卒中、顱內(nèi)感染、代謝性疾病等所致的意識障礙；⑤合并惡性腫瘤、血液病、免疫系統(tǒng)疾病、慢性器官衰竭。根據(jù)譫妄診斷標準將患者分為非譫妄組（73 例）和譫妄組（44 例）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（LW2020652）。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 收集所有研究對象的性別、年齡、體重指數(shù)、吸煙史、飲酒史和慢性合并癥（腦血管疾病、糖尿病、高血壓、慢性阻塞性肺疾病）；記錄患者入院時SOFA 評分、感染部位及住院期間治療情況包括是否連續(xù)腎臟替代治療、是否機械通氣、是否使用鎮(zhèn)靜藥物等，同時記錄患者28 d 病死率。

1.2.2 實驗室檢查 所有患者在入院后24 h 內(nèi)抽取外周靜脈血10 ml，經(jīng)離心（溫度4℃，離心半徑8 cm，3 000 r/min）10 min，分離血清后，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法（試劑盒購于武漢華美生物工程有限公司）檢測血清pNF-H、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和腫瘤壞死因子-α 水平，操作過程嚴格按照試劑盒說明書中給定的步驟進行。同時檢測外周血白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、降鈣素原、C-反應蛋白、總膽紅素、白蛋白、肌酐和乳酸水平。

1.2.3 譫妄評估方法 入院后3 d 內(nèi)，由經(jīng)統(tǒng)一培訓的護理人員每天8：00—10：00、20：00—22：00 兩個時間段采用ICU 意識狀態(tài)評估法對患者進行2 次譫妄評估；對處于鎮(zhèn)靜狀態(tài)的患者，先暫停鎮(zhèn)靜藥物并喚醒后才可進行譫妄評估，若患者無法喚醒（Richmond 躁動-鎮(zhèn)靜評分為-4 或-5 分），則將患者記錄為昏迷，并停止譫妄評估[12]。記錄患者入院后3 d 內(nèi)譫妄發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差（）或中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，比較分別采用t 檢驗或秩和檢驗。計數(shù)資料采用例（%）表示，比較采用χ2檢驗。采用二元logistic 回歸模型分析影響因素；繪制受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，采用曲線下面積（area under the curve，AUC）評價各項指標的預測價值，不同指標的AUC 比較采用秩和檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

兩組性別、年齡、體重指數(shù)、吸煙史、飲酒史、基礎疾病、鎮(zhèn)靜藥物、連續(xù)腎臟替代治療、感染部位比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。譫妄組患者SOFA 評分、機械通氣和28 d 病死率明顯高于非譫妄組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.4 兩組實驗室指標比較

譫妄組血清IL-6、pNF-H 水平高于非譫妄組，血清白蛋白水平低于非譫妄組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組實驗室指標比較

2.3 影響膿毒癥休克患者并發(fā)譫妄的因素分析

以膿毒癥休克患者是否并發(fā)譫妄（0=否，1=是）為因變量，以前述單因素分析中P＜0.05 的指標為自變量（機械通氣是=1，否=0），建立多因素logistic 回歸模型，最終得出SOFA 評分值升高、機械通氣及血清pNF-H、IL-6 水平升高是膿毒癥休克患者發(fā)生譫妄的獨立危險因素（均P＜0.05）。見表3。

表3 影響膿毒癥休克患者并發(fā)譫妄的多因素分析

2.4 pNF-H、IL-6 及SOFA 評分預測膿毒癥休克患者并發(fā)譫妄的效能分析

經(jīng)ROC 曲線分析：pNF-H 預測膿毒癥休克患者發(fā)生譫妄的AUC 大于IL-6 和SOFA 評分（P＜0.05）。當血清pNF-H 的最佳截斷值為65 ng/L 時，其預測膿毒癥休克患者并發(fā)譫妄的靈敏度和特異度分別為75.0%和86.3%。見表4、圖1。

表4 pNF-H、IL-6 及SOFA 評分預測膿毒癥休克患者并發(fā)譫妄的效能分析

3 討論

膿毒癥休克患者在治療期間常在易感因素和誘發(fā)因素的綜合作用下發(fā)生譫妄，導致其他并發(fā)癥增多、康復延遲、醫(yī)療費用增加，以及長期認知障礙和生活質(zhì)量下降，甚至死亡率增加[1-3]。在本研究中，膿毒癥休克患者譫妄的發(fā)生率為37.61%，并且明顯增加28 d病死率，這與既往研究結果類似[3]。因此，尋找一種有效指標以早期識別發(fā)生譫妄的高危個體，并給予積極干預，對降低膿毒癥休克患者的譫妄發(fā)病率至關重要[1]。本研究顯示，譫妄組血清pNF-H 水平明顯高于非譫妄組，提示血清pNF-H 水平表達增高可能參與了膿毒癥休克患者譫妄發(fā)生的病理生理學過程。logistic 回歸分析也顯示，血清pNF-H 水平升高是膿毒癥休克患者發(fā)生譫妄的獨立危險因素。究其原因，可能與以下幾方面有關：首先，pNF-H 是軸突的主要結構蛋白，是反映軸突損傷的特征性標志物，被發(fā)現(xiàn)不僅與脊髓損傷有關，而且被證實是術后認知功能障礙的強有力預測因子，而膿毒癥相關性譫妄與炎癥所致的中樞神經(jīng)元損傷有關，因此pNF-H 與膿毒癥休克患者并發(fā)譫妄存在密不可分的關系[13-16]。其次，炎癥反應被認為在膿毒癥相關性譫妄發(fā)生中起著關鍵作用，不僅引起中樞神經(jīng)細胞受損，也會造成血腦屏障的完整性和功能遭到破壞，從而增加血腦屏障的通透性，促使血清pNF-H 水平升高[17-21]。有研究報道，術前血清中pNF-H 異常高表達與接受非心臟手術患者并發(fā)術后譫妄有關[21]。Inoue 等[22]研究也表明，術后譫妄發(fā)生率隨著血清pNF-H 水平的升高而增加。以上結果證實，血清pNF-H 水平與譫妄有關，可作為膿毒癥休克患者發(fā)生譫妄的預警指標。

此外本研究還發(fā)現(xiàn)，機械通氣、SOFA 評分、血清IL-6 水平與膿毒癥休克患者并發(fā)譫妄有關。既往研究[23-24]顯示，機械通氣過程中氣管插管的不適感、人機對抗、約束等因素均可誘發(fā)譫妄，因此機械通氣被認為是ICU 患者發(fā)生譫妄的誘發(fā)因素。SOFA 評分可以反映器官損傷嚴重程度，分值越高說明器官損傷越嚴重，導致腦組織細胞容易發(fā)生低灌注和缺氧現(xiàn)象，從而促進譫妄發(fā)生[25]。Orhun 等[17]研究也發(fā)現(xiàn)，高水平的IL-6 與神經(jīng)損傷密切相關，其可能也在譫妄的發(fā)生過程中起關鍵作用。因此，上述研究與本研究結果類似，提示臨床應重視機械通氣、高SOFA 評分及血清IL-6、pNF-H 水平升高的膿毒癥休克患者，并制訂針對性預防方案進行早期干預，以避免或減少譫妄的發(fā)生。

本研究經(jīng)ROC 曲線分析得出pNF-H 預測膿毒癥休克患者并發(fā)譫妄的AUC、靈敏度、特異度均高于IL-6 和SOFA 評分，提示pNF-H 對膿毒癥休克患者并發(fā)譫妄具有較好的預測效能。Mietani 等[21]報道也顯示，血清pNF-H 水平預測術后譫妄的靈敏度和特異度分別為56%和90%，與本研究結果類似。因此，血清pNF-H 水平可作為危險分層工具以識別譫妄高危患者，有助于醫(yī)護人員實現(xiàn)早期針對性干預，從而降低譫妄發(fā)生率和病死率。

綜上，血清pNF-H 水平升高是膿毒癥休克患者發(fā)生譫妄的獨立危險因素，對膿毒癥休克患者發(fā)生譫妄具有較高的預測價值，可作為膿毒癥休克患者篩查譫妄的有效標志物。本研究不足之處在于未動態(tài)監(jiān)測血清pNF-H 水平變化，因此其預測膿毒癥休克患者并發(fā)譫妄的最佳時間窗有待進一步探究。