調強放射治療下老年食管癌癥狀性急性放射性肺炎發生的相關因素

楊蜜 張欣平 張加勇 鄧佳秀 唐組閣 別俊

(南充市中心醫院腫瘤中心,四川 南充 637000)

食管癌是我國常見惡性腫瘤,發病率和死亡率分別占新發惡性腫瘤第6和第4位,其中60歲以上的患者占70%左右〔1〕。老年食管癌發病率隨著人口老齡化逐步增加。我國大部分老年食管癌患者就診時已屬中晚期,失去根治性手術切除的機會,根治性同步放化療則是改善生存的一種有效且常規的治療方式。隨著精確放療技術及治療模式的不斷改進,食管癌的放療效果得到較大提升。放射性肺炎(RP)作為胸部放療常見的不良反應之一,短期或長期不良反應均會影響患者的生活質量,嚴重時甚至導致患者死亡,且RP限制了臨床醫生給予的處方劑量,從而影響治療效果和預后。近年來隨著放療技術的革新及放療計劃的優化,RP的發病率仍較高,有學者統計發現食管癌患者接受放療后發生≥2級RP的風險約為22%〔2〕。老年食管患者受本身基礎疾病、營養狀況限制、免疫功能不佳的影響,接受放療后發生RP的風險可高達52.4%〔3〕,基于以上數據,對于老年食管癌患者而言,在接受放射治療時需要更為謹慎。本文旨在探索老年患者RP發生的相關因素,為進一步優化食管癌患者的生活質量及改善預后提供參考。

1 資料與方法

1.1病例選擇及一般情況 本研究為回顧性研究,選擇2018年1月至2020 年1月在南充市中心醫院接受調強放射治療且年齡大于60歲的食管癌患者。納入標準:①初診并經病理證實的食管鱗癌;②為治療目的接受至少56 Gy的調強放射治療并在治療過程中出現RP;③臨床病理、劑量學和實驗室數據的真實可用性;④放療后6個月內完成肺部顯像;⑤治療前無明顯感染體征。排除標準為:①既往胸段放療病史;②急性傳染病患者。納入患者均未行手術(無手術指征或不愿手術治療),且美國東部腫瘤協作組(ECOG)評分均>2分。共納入68例RP患者,所有患者順利完成放射治療,在放療結束后6個月內發生RP,其中<2級RP者50例,≥2級RP者18例。男41例,女27例,平均年齡74歲。收集資料包括:①臨床特征:性別、年齡、一般體力狀況ECOG評分、基礎疾病〔高血壓、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)〕、吸煙史、化療史、飲食情況、分期、位置等;②劑量體積參數:雙肺接受大于5 Gy劑量照射體積占總肺體積比(V5)、V10、V20、V30、平均肺劑量(MLD);③檢驗學指標:治療期間淋巴細胞計數、單核細胞計數、血小板計數、血紅蛋白、血清白蛋白、前白蛋白指標。患者放療開始及放療期間每周進行檢驗學指標檢測,每2～3 w行胸部CT平掃;放療結束后每月進行隨訪,隨訪內容包括采集病史、體格檢查,檢驗學指標及胸部CT平掃檢查,隨訪時間為6個月。

1.2治療實施及方法 患者均采用調強技術同步放化療或單純放療。累積野照射(IFI)放療范圍包括食管原發灶上下2～4 cm和轉移淋巴結。選擇性淋巴結照射(ENI)放療除可見病灶放療外,參照《腫瘤放射治療學》第5版〔4〕對區域淋巴引流進行預防性放療。根治性放療劑量95%計劃靶區(PTV)60～66 Gy/30～33次,預防性放療劑量95% PTV 45～50 Gy/23～25次。以100%等劑量線包繞95%以上計劃靶體積,正常組織限量:脊髓劑量<45 Gy;心臟V30<40%,V40<30%;雙肺平均劑量<20 Gy,V20<30%,V30<20%,MLD<2 000 cGy,同步化療時雙肺V20<28%;脊髓最大值(max)<45Gy;心臟:V30<40%,V40<30%。

1.3RP的診斷與分級 RP診斷標準采用《腫瘤放射治療學》第5版〔4〕標準:①既往6個月內有肺受照射病史;②CT影像學改變主要局限在照射區域內,病變與正常肺組織的解剖結構不符;③多有咳嗽、氣短、發熱等臨床癥狀;④排除能引起類似癥狀的其他因素。RP的分級標準采用不良事件通用術語標準第5版〔5〕分為:1級:無癥狀,僅臨床或影像學所見,不需治療;2級:有癥狀,影響應用工具的日常活動,需治療;3級:重度癥狀,影響自理性活動,需吸氧;4級:危及生命的呼吸障礙,需氣管切開或插管;5級:死亡〔6〕,由至少兩名放療專科醫生評估分級。

1.4統計學方法 采用SPSS23.0軟件進行χ2檢驗、獨立樣本t檢驗、單因素分析、多因素Logistic回歸分析,并繪制受試者工作特征(ROC)曲線。

2 結 果

2.1RP與臨床特點的相關性 ≥2級RP的發生與年齡、性別、高血壓、糖尿病、COPD評分、吸煙史、分期、腫瘤位置、營養支持、照射方式、放療劑量、聯合化療無關(P>0.05);與ECOG評分有關(P<0.05),見表1。

表1 RP發生相關臨床指標的單因素分析(n)

2.2RP與放療正常組織劑量體積的相關性 雙肺V5、V20及MLD均是老年食管癌患者調強放療后發生≥2級RP的相關因素(P<0.05),≥2級RP發生與V30無顯著相關性(P>0.05)。見表2。

表2 不同RP分級劑量體積直方圖(DVH)參數

2.3RP與檢驗指標的相關性 治療期間淋巴細胞計數的最小值(min),血紅蛋白計數min,血紅蛋白計數的變化值,白蛋白min,前白蛋白min,前白蛋白的變化值均與發生≥2級RP相關(P<0.05),見表3。

表3 不同RP分級檢驗相關指標

2.4多因素分析相關指標與RP發生的關系 將單因素分析中與≥2級RP發生相關的指標進行多因素分析,結果提示僅血紅蛋白min及ECOG評分是預測≥2級RP發生的獨立預測因子(P<0.05)。使用ROC曲線分析預測發生≥2級RP的效能,見圖1。其中血紅蛋白min預測的最佳分界值為88.5 g/L,敏感度為88.5%,特異度為77.8%;ECOG預測敏感度為74.1%,特異度為89.3%。

圖1 ≥2級RP發生的ROC曲線

3 討 論

RP作為食管癌放療較常見的并發癥之一,是多種細胞和分子相互作用,引起大量成纖維細胞積累、增殖和分化,使細胞外基質沉積過多,由多系統共參與,最終導致肺纖維化的病理生理過程〔7〕。特別是≥2級RP,臨床癥狀明顯,影響生活質量,需要臨床干預。隨著放射治療技術的發展和調強放射治療的普及,食管癌放療時的肺部劑量得到了很好控制,基本控制在限制的范圍內。然而,放射性肺損傷的發生率仍然很高,特別是在老年患者中。在臨床實踐中,同一階段不同患者接受的雙肺劑量幾乎相同,但放射性肺損傷的發生率和嚴重程度可能完全不同,這在一定程度上說明,在預測放射性肺損傷時,除了考慮常規因素外,一些新的獨立預測因子也需要引起越來越多的關注。而老年患者在治療過程中由于及生理功能及基礎疾病的限制,身體耐受性差,對放療的耐受性也較差,在放療過程中常因胃腸道反應、骨髓抑制等導致患者一般情況更差,部分甚至合并感染而加重RP。

近幾十年來,許多研究者致力于研究可以預測RP發生和嚴重程度的因素,研究結果主要包括以下4個方面:①患者的臨床特征,如年齡〔7〕、吸煙〔8〕、肺功能〔9〕、基礎肺部疾病〔10〕;②劑量學因素,如輻射劑量〔11〕和肺暴露〔12〕;③治療技術和方案,如放射治療(RT)技術〔13〕和化療方案〔14〕;④個體遺傳敏感性,如腫瘤轉化生長因子(TGF)-β1基因多態性〔15〕。但不同的研究結果卻不盡相同。在真實世界的臨床過程中應當如何參考是我們面臨的問題。本研究結果與相關研究〔16～19〕結果相符合。但本試驗樣本量較小,不能完全印證上述臨床基本狀態與出現≥2級RP的相關性。

至放療時代開啟以來,DVH參數一直都是胸部放療最早,關注最多,且有效直觀地觀測指標。很多研究都致力于建立可靠的預測指標來指導臨床醫生減輕放射性肺毒性。肺的DVH參數在臨床上得到了廣泛的應用,如V5、V20、MLD和肺V30,調強放療時代到來后V5等小體積參數得到了更多的重視〔16〕。本研究結果發現,參照目前《腫瘤放射治療學》第5版〔4〕標準,仍有不同程度RP的發生,這或許表明≥2級RP的發生除與常規DVH參數有關外,其他非常規參數需要得到更多的關注和重視。

對于常規的普通肺炎,常用的評估和預測感染指標包括C反應蛋白、降鈣素原(PCT)、乳酸脫氫酶(LDH)及一些細胞因子〔包括TGF-β1、白細胞介素(IL)-1α、IL-6、IL-10等〕,這些指標在細菌感染有著較高的敏感度及特異度,但對于RP這種無菌性感染,是否具有顯著的臨床意義,目前并沒有確切的證據支持。并且上述指標在治療過程中并不作為常規指標進行檢測,高昂的價格更是限制了其常規使用。血常規及生化作為治療和隨訪常規必查項目,更加簡單易行。將中性粒細胞、淋巴細胞計數、單核細胞計數、血小板等指標用于胸部腫瘤放療患者中,探索與RP的發生發展及相應預測模型的建立也是很多研究者探索的重點〔17～19〕。Lee等〔18〕研究發現,中性淋巴細胞與淋巴細胞的比值(NLR)用來預測有癥狀的RP時可能更有價值,有癥狀性肺炎患者出現影像學改變時,NLR值明顯高于無癥狀者。這些都是RP癥狀的獨立預測因子。并且近年來,隨著腫瘤治療的進展,腫瘤營養也得到了更多的重視和發展。血紅蛋白、血清白蛋白、前白蛋白、體質量指數,一些相關腫瘤營養風險評估模型也得到廣泛應用〔20〕。本研究也對上述一些指標進行了探索,發現血紅蛋白的最低值可能為發生≥2級急性RP的獨立相關因素,且有較高的預測效能。值得注意的是本研究中營養支持兩組的差異性,雖然無統計學意義,但是否在排除偏移因素或擴大樣本量能夠得到理想結果,需要后續研究進展支持。

本研究旨在探索的老年食管癌放療后癥狀性RP與相應臨床指標的相關性,但也存在一定的局限性:(1)本研究為單中心回顧性研究,病例數較少,且未對同時期未發生RP患者進行對比;(2)連續變量與癥狀性RP之間的關系是線性處理的,可能存在偏差;(3)僅限于本研究中心的病例,未能進行更多常見檢驗指標的進一步驗證。然而,在有效控制肺劑量的前提下,本研究進一步探索了炎癥和營養相關因素,這也提示放化療中通過減少炎癥反應或改善患者的營養狀況,從而降低RP的發生風險的可能性。未來尚需開展多中心前瞻性研究來進一步驗證。

綜上,對于老年食管癌患者調強放射治療時,為減少癥狀性急性放射性肺炎的發生,治療時ECOG評分,V5、V20、MLD等DVH劑量參數仍是我們持續關注的重點;相應檢驗學指標,包括炎癥指標及營養學指標(淋巴細胞、血紅蛋白、白蛋白、前白蛋白)應當獲得更多的重視和進一步研究探討,探尋更加個體化的診療方案。