無創性影像技術在缺血性腦卒中血腦屏障通透性評估方面的應用進展

周建國 符大勇 王蘊丹

南京中醫藥大學連云港附屬醫院放射科，連云港 222004

血腦屏障將神經組織與血液系統相分離，并為神經元以及突觸傳遞提供穩定的內環境［1］。血腦屏障通透性受損與多種神經系統疾病密切相關，如缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）、腦腫瘤、脫髓鞘疾病等［2］。急性、亞急性期IS 均伴有不同程度血腦屏障損傷和修復，梗死核心區的腦組織血腦屏障通透性較高，并與腦組織水腫密切相關，亦影響IS患者治療方案的選擇以及臨床預后［3］。利用無創性影像檢查技術評估IS患者血腦屏障的通透性及損傷程度具有良好的依從性，本文針對血腦屏障的解剖構成及生理功能、IS患者血腦屏障通透性改變以及相關影像檢查方法在評估血腦屏障方面的應用價值進行綜述。

血腦屏障的解剖構成及生理功能

血腦屏障存在于神經系統內小動脈、穿透動脈、毛細血管和引流小靜脈的各個部位，其位于神經血管單元的中心，由緊密排列的腦微血管內皮細胞、星形膠質細胞、周細胞組成，并表現出較低的跨細胞通透性［4-5］，血腦屏障通過緊密連接、載體介導的內流和外排轉運、跨內皮細胞的胞吞作用進行物質交換［6］。基于此，可對腦組織中水和電解質平衡進行調控，穩定腦細胞的外環境［7］，并為腦細胞提供營養物質及氧氣，同時排出廢物［8］，以達到保護腦組織免受毒素以及病原體傷害的作用。然而，顱腦外傷、神經系統缺血缺氧、感染等均可誘發血管內皮細胞間的連接方式和功能改變，從而破壞血腦屏障的完整性，導致其通透性增高。基于血腦屏障損傷病因及程度不同，引發患者一系列神經系統疾病和相關臨床癥狀。

IS患者血腦屏障通透性改變

IS 是最為常見的神經系統疾病，因腦組織局部血流量減少引發，IS 病理機制包括神經細胞的代謝紊亂和能量失衡，并繼發細胞和亞細胞水平的繼發性損傷，包括炎癥、神經膠質細胞增生以及氧化應激反應等，最終導致神經細胞死亡。受損神經元釋放損傷因子，誘導膠質細胞活化、炎性介質釋放以及基質金屬蛋白酶表達上調，導致血腦屏障受損［9］，同時，受損的血腦屏障又促進炎性因子的浸潤以及膠質細胞活化，進一步加劇炎性反應［10-11］。

血腦屏障的滲透性受到免疫炎性反應、氧化應激等多種細胞機制的調節［12］，IS 發生后的腦細胞水腫、凋亡、血腦屏障的破壞程度與患者臨床癥狀及預后密切相關，血腦屏障損傷是IS 突出的病理學特征［13］，與腦再灌注損傷以及梗死后發生出血性轉化（hemorrhagic transformation，HT）密切相關［10］。既往研究顯示，接受血管內治療的患者血腦屏障破壞程度與HT存在顯著相關性［14］，治療前的影像學評估可用于評估治療后HT風險，以便提供臨床預后分期等預測信息［15］。陳蓓蕾等［16］研究顯示，IS再灌注增加血腦屏障滲透性，血腦屏障損傷導致的功能障礙可誘發IS患者更易發生HT。

通過IS 早期評估梗死核心區血腦屏障損傷程度，預測HT 發生風險，評估是否進行靜脈溶栓或者機械取栓，并提前調整抗血小板藥物以及抗凝藥物的使用［17］。基于血腦屏障可作為IS患者中HT發生的獨立預測因素，可率先進行血腦屏障完整性和通透性評估，繼而選擇科學合理的治療方案，亦可預測IS患者的臨床預后。

無創性影像檢查技術在血腦屏障通透性評估方面的臨床應用

影像技術的飛速發展為無創性評估血腦屏障通透性提供了諸多技術支持，檢查方法包括動態對比增強磁共振成像（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）、CT 灌注成像（CT perfusion，CTP）、動脈自旋標記（arterial spin labeling，ASL）成像等。研究顯示，通過檢測神經組織中大分子對比劑量，評估相關疾病與血腦屏障功能之間的相關性，使用Patlak 模型中滲透系數-滲透性-表面積乘積，量化IS 患者血腦屏障損傷程度［18］。通過CTP 軟件處理后繪制時間-密度曲線，結合腦血流量、血容量、平均通過時間以及表面通透性等參數綜合評估，其中表面通透性能夠定量分析血腦屏障通透性［19］，但CTP 檢查時，患者需接觸大量放射線以及外源性造影劑。

DCE-MRI 是基于T1 加權成像進行增強掃描的磁共振功能成像技術，其通過檢測造影劑的滲漏進行血腦屏障滲透性評估。目前，DCE-MRI 技術主要用于中樞神經系統小血管滲透性的定量評估以及小血管病變診斷［20］，DCE-MRI所采用的外源性對比劑多為小分子化合物，完整的血腦屏障能夠阻止其通過，當血腦屏障損傷時，對比劑能夠擴散到血管外，通過監測神經組織信號強度-時間變化，計算血漿、腦組織以及細胞外血管外間隙中的造影劑濃度量化分析血腦屏障的完整性。但DCE-MRI 技術局限性在于：掃描時間長、受患者檢查時的運動影響較大、造影劑分子質量相對較大，導致對于血腦屏障的微變化觀察能力不足［21］。目前，基于每位IS 患者病情嚴重程度存在差異，尚未建立標準方法進行DCE-MRI 數據分析［22］。CTP 以及DEC-MRI 對于血腦屏障量化評估均基于數學模型的模擬計算，尚無法切實反映神經組織內的真實對比劑滲漏情況［23］。

ASL 技術是一種量化腦血流量的非侵入性磁共振檢查技術，其無須注射外源性造影劑，通過標記頸部動脈血中水質子作為內源性造影劑，經過設定的延遲時間后，于掃描層面進行標記信號的探測，將標記后的圖像與原始圖像相減，即可得到灌注圖像。同時，采用血流動力學模型繪制血管內外的水交換率，反映神經組織對水的滲透性，定量評估顱腦疾病中血腦屏障損傷的微小變化。ASL 序列高信號與神經系統疾病血腦屏障損傷后的通透性增高相關［24］，區域腦血流量值的升高可直接反映血腦屏障損傷區和通透性。此外，ASL 技術標記的血管內水分子能夠自由通過血腦屏障，較DCE-MRI 所采用的釓離子造影劑對血腦屏障通透性的變化更為敏感［25］，ASL 技術可廣泛應用于IS靜脈溶栓、血管內治療前后血腦屏障的評估，基于血腦屏障的損傷可誘發腦水腫以及HT等病理改變，早期進行IS患者血腦屏障損傷程度分析對減少并發癥發生和改善臨床預后具有重要意義。IS 發生后腦血管內皮細胞中缺乏主要緊密連接蛋白，同時梗死周圍區域新生的毛細血管同樣具有較高的血腦屏障通透性，利用ASL 技術量化健側和患側腦組織相對血流量值，進行血腦屏障完整性及通透性分析。Niibo 等［26］使用ASL 技術研究發現，在梗死發生后且未治療前，相對腦血流量比值≥1.4提示充血性病變，能夠預測和定位HT 和血腦屏障破壞，溶栓或取栓再灌注后ASL 所提示的局部高灌注亦可作為HT 發生標準。Lu 等［27］研究發現，雖然局部高灌注比低灌注組有著更高概率出現HT，但其與良好的臨床預后相關，同時對于梗死后出現的ASL 高灌注亦應警示臨床HT發生的可能性，在臨床治療方面要避免進一步擴容以及抗凝等相關治療。不足之處在于：ASL 技術參數中對于標記后延遲時間的選擇具有一定的主觀性，導致腦血流量的定量可能會出現偏差，且缺少計算腦血流量與血腦屏障相關性的標準后處理軟件。

總 結

血腦屏障損傷是HT 和惡性水腫的獨立預測因子，IS患者行靜脈溶栓或血管內治療后，量化血腦屏障損傷程度將成為患者治療方案選擇以及臨床預后的評估手段。基于IS患者局部高腦血流量或充血性病變與局部腦組織血腦屏障的損傷相關、高灌注患者意識障礙時間較非高灌注患者明顯延長、局部腦血流量增高可預測HT 的發生等應用優勢，臨床可利用ASL技術對IS治療前后進行血腦屏障通透性及損傷程度的評估，為臨床治療方案、藥物的選擇、治療效果評價以及預后的評估提供影像學依據。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突