延展期抗凝和標準抗凝治療特發性靜脈血栓栓塞性疾病療效對比

韓靜 常延河 劉運秋 劉曉宇

開灤總醫院（河北唐山 063000）

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）是一種因深靜脈內血栓形成而導致靜脈阻塞回流障礙的臨床常見疾病，主要包括肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）和深靜脈血栓形成（deep veinthrombosis，DVT）兩種類型。PTE多繼發于DVT。VTE 病死率僅次于心肌梗死及腦卒中［1］。該病在各國均有很高發病率，國內報道2007-2016 年期間VTE 患者住院率增加了5 倍以上［2］。張美鳳等［3］發現，給予住院高風險VTE 患者預防性抗凝治療后6 個月內仍有23.40%（22/94）發生PTE。VTE 按誘因可分為三類，分別為存在遺傳性危險因素VTE，存在獲得性危險因素VTE，無誘因VTE。其中無誘因VTE稱為特發性VTE［4］。經3 個月標準抗凝治療［4］，VTE 患者30 d 的全因病死率及PTE 相關病死率分別從6.6%和3.3%降到4.9%和1.8%［5-6］，1 年復發率約為4.5%，3 年復發率約15%［7］。通常將3 個月以后的抗凝治療稱為延展期抗凝治療［4，8-11］。指南［4］推薦經3 個月標準抗凝治療后，誘因去除VTE 患者可停止抗凝，但是活動期腫瘤、抗心磷脂抗體綜合征等存在持續誘因的VTE 患者復發風險高，建議延展期抗凝治療。EISCHER 等［12］發現，在停止抗凝治療40 個月后有22%的特發性VTE 患者復發，另一項Meta 分析［13］結果顯示，特發性VTE 首次發病后第1 年復發風險10%，此后為每年5%。對于延長特發性VTE 患者抗凝治療是否能降低復發率及相關出血風險，國外有不同研究結論。有研究［14］認為，對于特發性VTE 給予延展期抗凝治療并未改善VTE 復發，但增加大出血風險，而CASTELLUCCI 等［15］的Meta分析中顯示在延展期抗凝治療期間并未增加出血風險。國內尚無相關研究報道。如何在治療獲益的同時規避出血的風險，是我們需要思考的。VTE-BLEED 評分系統是經過最充分外部驗證的出血風險評估工具［16］，本研究旨在探討通過VTE-BLEED 評分給予低出血風險（＜2 分）的特發性VTE 患者延長抗凝治療時間，觀察療效及安全性，為制定特發性VTE 患者的治療方案提供思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象收集開灤總醫院2013 年1月1日至2016 年12 月31 日收治的首次確診為特發性VTE 的患者365 例，其中40 例治療依從性差不規范，19 例因各種原因不能隨訪，最終符合入組標準的患者306 例，年齡24～85 歲，平均（62.91 ± 14.4）歲，男184 例（60.1%），女122 例（39.9%）。入組患者隨機分為標準抗凝組（抗凝3 個月），延展期抗凝組治療（抗凝36 個月）。入選標準：（1）首次發病并且抗凝療程滿3 個月；（2）治療期間抗凝達標并且能配合完成36 個月隨訪；（3）經血管彩超聲檢查或CT 靜脈造影或靜脈血管造影首次確診為DVT 的患者，或者經CT 肺動脈造影（CT pulmonary angiography，CTPA）或肺通氣/灌注掃描（ventilation/perfusion scan，V/Q scan）首次明確確診的PTE 患者。排除標準：（1）有誘因VTE 患者，主要包括：近3 個月因手術、創傷、骨折或者急慢性內科疾病需制動或臥床，妊娠，口服避孕藥物，未經控制的惡性腫瘤、炎性腸病、抗磷脂抗體綜合征、易栓癥、腎病綜合征等［17］；（2）患者有其他長期的抗凝指征（如房顫），并且出血風險高［18］（如口服額外的抗血小板藥物、血小板減少、凝血障礙）或預期壽命＜5 年；（3）非首次發病VTE 患者；（4）因各種原因不能配合規范抗凝及隨訪者；（5）VTEBLEED 評分出血高風險（≥2 分）（活動性惡性腫瘤2 分，基線時有未控制高血壓的男性患者1分，貧血1.5 分，出血史1.5 分，≥60 歲1.5 分，腎功能不全1.5 分）。開灤總醫院倫理委員會通過并批準本研究（編號：2020026），患者均知情并簽署同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集收集所有入組患者資料，詳細記錄抗凝治療過程及抗凝治療中出現的各種事件。記錄以下內容：（1）年齡、性別、體質量指數（BMI）、吸煙史。（2）基礎疾病情況，高血壓病、糖尿病、冠心病、腦血管病、慢性呼吸系統疾病等。VTE的類型，包括僅有DVT、僅有PTE、DVT 合并PTE。（3）實驗室檢查：血漿D-二聚體（D-Dimer）、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）、B 型鈉尿肽（BNP），以上指標均測定于開灤總醫院檢驗科，為患者入院后首次抽血化驗結果。（4）入院首次心臟及血管彩超結果，CTPA 及V/Q 顯像結果。（5）記錄VTE 患者的危險分層［4］。

1.2.2 治療過程及隨訪所有患者確診后前3 個月均給予標準抗凝治療，病初給予低分子肝素或肝素治療，病情平穩后予序貫華法林或利伐沙班口服，口服華法林需監測國際標準化比值（INR）使其維持在2～3 之間，服用利伐沙班患者監測D-二聚體，使其保持在正常范圍，記錄化驗數值及用藥情況。標準抗凝組治療3個月后停止抗凝。所有入組患者出院后每3 個月隨訪1 次，記錄患者用藥及化驗指標監測情況，是否有新發臨床癥狀及出血情況，完善血漿D-二聚體、血管彩超及V/Q 顯像檢查，如有異常情況隨時就診，共隨訪36 個月。

1.2.3 結局事件主要結局事件為VTE 首次復發，次要結局事件為出血，包括大出血及臨床相關非大出血［19］。（1）判斷是否復發通過兩種途徑，第一種是因患者隨訪期間再次出現PTE 或者DVT癥狀，可疑VTE 復發，經影像學手段確診復發［4］。第二種是患者常規隨訪中發現D-Dimer 異常升高（經年齡校正），經過影像學檢查確診復發［4］。（2）判斷大出血標準［4］：致命性出血，顱內、關節、心包等重要臟器出血，出血導致血流動力學不穩定，在48 h 內引起Hgb 下降20 g/L 以上，需要輸2 個單位以上紅細胞，出血需要手術介入治療等。（3）判斷臨床相關非大出血標準［4］：自發性皮膚出血面積＞25 cm2，自發性鼻出血或者牙齦出血大于5 min，持續24 h 肉眼血尿，便血，出血需要輸＜2 個單位紅細胞等。

1.3 統計學方法應用EpiData 3.1 軟件建立數據庫，SPSS 22.0 軟件進行數據分析。正態分布的計量資料采用均數±標準差描述，組間均數比較用獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料采用中位數（四分位數間距）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料以頻數（百分比）表示，采用χ2檢驗進行組間比較。采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，用log-rank 檢驗進行結局事件發生率的比較。應用Cox 比例風險回歸模型分析抗凝治療時間與VTE 患者結局之間的關聯。以P＜0.05 定義為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究人群的基本特征共306 例VTE 患者符合入選標準并完成研究，其中標準抗凝組155 例（50.65%），延展期抗凝組151 例（49.35%）。兩組之間的性別、年齡、BMI、D-二聚體、吸煙比例、診斷疾病（僅有DVT、僅有PTE、DVT 合并PTE）、高血壓、糖尿病、冠心病、慢性呼吸系統疾病、腦血管病、危險分層的分布差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組VTE 患者的基本特征分析Tab.1 Comparison of the basic characteristics of the VTE patients in two groups ±s

表1 兩組VTE 患者的基本特征分析Tab.1 Comparison of the basic characteristics of the VTE patients in two groups ±s

人群特征年齡（歲）性別［ 例（%）］合計（n=306）61.54±11.54標準抗凝組（n=155）61.80±10.89延展抗凝組（n=151）61.26±12.21 P 值0.685 9 0.513 6男女BMI（kg/m2）診斷（DVT/PTE）［ 例（%）］僅有DVT僅有PTE DVT 合并PTE吸煙［ 例（%）］合并疾病［ 例（%）］高血壓糖尿病冠心病慢性肺病腦血管病D-二聚體危險分層［ 例（%）］低危中高危184（60.13）122（39.87）25.92±3.69 96（61.94）59（38.06）25.54±4.09 88（58.28）63（41.72）26.30±3.20 0.072 0 0.818 5 24（7.85）89（29.08）193（63.07）108（35.29）11（7.10）47（30.32）97（62.58）55（35.48）13（8.61）42（27.81）96（63.58）53（35.10）0.943 9 193（63.07）67（21.90）57（18.63）46（15.03）28（9.15）1.72（0.98，2.59）100（64.52）32（20.65）28（18.06）24（15.48）15（9.68）1.93（1.09，2.63）93（61.59）35（23.18）29（19.21）22（14.57）13（8.61）1.50（0.97，2.51）0.595 9 0.592 1 0.797 8 0.823 0 0.745 9 0.178 3 0.413 6 65（21.24）241（78.76）30（19.35）125（80.65）35（23.18）116（76.82）

2.2 VTE 患者結局事件發生情況對所有入組患者進行結局事件的隨訪，共53 例患者出現VTE 復發，其中標準抗凝組45例，延展期抗凝組8例，兩組之間復發的分布差異有統計學意義（P＜0.000 1）。共8 例患者出現大出血，其中標準抗凝組3 例，延展期抗凝組5 例，兩組之間大出血事件的分布差異無統計學意義（P=0.450 8）。共51例患者出現臨床相關非大出血，其中標準抗凝組21 例，延展期抗凝組30 例，兩組之間臨床相關非大出血事件的分布差異無統計學意義（P=0.138 1），見表2。

表2 VTE 患者結局事件發生情況Tab.2 Comparison of the outcome events in the VTE patients in two groups 例（%）

2.3 VTE 患者結局事件的Kaplan-Meier 生存曲線分析由圖1 可見，與標準抗凝治療相比，延展期抗凝治療能顯著降低VTE 復發的發生率（logrank 檢驗，P＜0.000 1）。由圖2 所示，與標準抗凝治療相比，延展期抗凝治療未增加VTE 大出血的發生率（log-rank 檢驗，P=0.458 8）。與標準抗凝治療相比，延展期抗凝治療未能增加VTE 臨床相關非大出血的發生率（log-rank 檢驗，P=0.244 8），見圖3。

圖1 不同抗凝治療時間的VTE 患者復發的Kaplan-Meier生存曲線Fig.1 The Kaplan-Meier survival curves for incidence of VTE recurrencer in the VTE patients with different anticoagulation therapy duration

圖2 不同抗凝治療時間的VTE 患者大出血的Kaplan-Meier 生存曲線Fig.2 The Kaplan-Meier survival curve for major bleeding in VTE patients with different duration of anticoagulation

圖3 不同抗凝治療時間的VTE 患者臨床相關非大出血的Kaplan-Meier 生存曲線Fig.3 Kaplan-Meier survival curves for clinically relevant non-major bleeding in VTE patients with different duration of anticoagulant therapy

2.4 抗凝治療時間對VTE患者結局事件的影響以VTE 患者結局事件和生存時間為因變量，以抗凝治療時間（標準抗凝/延展期抗凝）為自變量，調整年齡、性別、BMI、診斷（DVT/PTE）、吸煙、高血壓、糖尿病、冠心病、慢性肺病、腦血管病、D-二聚體、危險分層因素，進行Cox 回歸分析。有表3 所示，與標準抗凝治療相比，延展期抗凝治療能顯著降低VTE 復發的風險（HR=0.44，95%CI：0.19～0.99），不增加VTE 大出血和臨床相關非大出血的風險，HR（95%CI）分別為1.00（0.24，4.19），1.71（0.83，3.51）。

表3 VTE 患者結局事件的多因素Cox 回歸模型分析Tab.3 Multivariate Cox regression analysis of outcome events in VTE patients

3 討論

VTE 年發病率大約為0.1%～0.27%，近20%的患者在發病初期猝死，即便給予充分治療，約11%患者在患病后前3 個月死亡［17］。特發性VTE 占所有VTE 疾病25%～50%，停止抗凝后第1 年有5%～27%復發，其中5%～13%患者死亡［17，20］。本研究特發性VTE 標準抗凝組停止抗凝后復發率逐漸上升，3 年復發率是29%。研究發現［21］D-二聚體有望成為預測重癥COVID-19 患者發生VTE 風險的有效指標。但是在一項納入293 例特發性VTE 患者前瞻性研究中［22］，D-二聚體陰性患者停用抗凝，隨訪5 年時，停止抗凝治療的男性患者中VTE的年復發率和累積復發率分別為5.1%和29.7%。在另一個納入732 例特發性VTE 患者的前瞻性隊列研究中［16］，接受口服抗凝藥治療的D-二聚體陽性患者VTE 復發事件較停止抗凝治療的D-二聚體陰性患者顯著減少（每年0.9%vs.6.2%）。因此通過延展期抗凝治療來降低特發性VTE 復發率顯得尤為重要。國內一項回顧性研究［23］表明抗凝療程是影響無誘因肺栓塞復發的獨立危險因素，6～12 個月抗凝療程復發率高達53.1%，12～24 個月抗凝療程復發率35.6%，＞24 個月抗凝療程復發率23.3%。另有研究［24］顯示，按推薦劑量口服抗凝藥比不按推薦劑量應用抗凝藥能降低VTE 復發風險（HR=10.5，95%CI：1.28～85.9）。本研究為前瞻性隨機對照研究，隨訪36 個月，延展期抗凝組復發率明顯低于標準抗凝組（5.3%vs.29.0%，P＜0.000 1）。與標準抗凝治療相比，延展期抗凝治療能顯著降低VTE 復發的風險（HR=0.44，95%CI：0.19～0.99）。結果提示給予特發性VTE 患者推薦劑量抗凝藥物延展期抗凝治療對于降低復發率、改善遠期預后有積極意義。

延展期抗凝治療降低復發率的同時需要關注出血的風險。基于出血的嚴重程度將活動性出血分為：大出血、臨床相關性非大出血及小出血［19］。應用抗凝藥出血風險，不同的研究有不同的結果。一篇納入15 項實驗的Meta 分析［18］中，特發性VTE 患者采用華法林或者直接口服抗凝藥（DOAC）抗凝治療后VTE 復發率都較低（華法林：RR=0.51，95%CI：0.26～1.01；DOAC：RR=0.17，95%CI：0.11～0.26），但嚴重出血發生率增加（華法林：RR=2.91，95%CI：1.12～7.56；DOAC：RR1.97，95%CI：0.29～13.64）。BRADBURY 等［25］一項隨機對照實驗研究表明，相比較常規抗凝，延長抗凝治療中大出血及臨床相關非大出血的風險事件并無增加。研究［26］表明VTE-BLEED 評分系統低危（＜2 分）的長期抗凝患者，年出血發生率為2.8%。為保證入組患者的安全性，本研究應只納入VTEBLEED評分系統評分＜2分的低危患者。研究結果顯示，隨訪36 個月，標準抗凝組和延展期抗凝組大出血發生率差異統計學意義（1.94%vs.3.31%，P=0.450 8）。標準抗凝組和延展期抗凝組臨床相關非大出血發生率差異統計學意義（13.55%vs.19.87%，P=0.138 1），延展期抗凝治療未能增加大出血和臨床相關非大出血的風險，HR（95%CI）分別為1.00（0.24，4.19）、1.71（0.83，3.51）。出血風險未增加考慮可能與應用VTE-BLEED 評分系統選擇低危出血風險患者入組有關，提示正確評估出血風險的可以提高延展期抗凝的安全性。

綜上所述，特發性VTE 累積復發率逐年上升，建議給予低風險出血人群延展期抗凝治療，治療期間要不斷動態評估出血風險，隨時調整治療。對于出血高風險特發性VTE 患者應權衡出血和抗凝治療的獲益比，征求患者及家屬的意見，制定個體化治療方案。本研究為單中心研究，樣本量不大，少部分患者失訪，在一定程度上難免存在選擇偏倚，研究結果仍需大樣本多中心前瞻性研究進一步驗證。對高風險出血VTE 人群，可進一步尋找能預測VTE 復發的指標指導治療。