血管性認知障礙患者的睡眠紊亂與非藥物治療

張心怡，陳楚歆，董建宇，張寧，王春雪

目前認知障礙已經成為影響老年人生活質量及健康的一個主要原因，其中阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是導致老年患者認知受損的第一大原因。隨著老年人腦血管病的患病率逐漸升高，由腦血管病變及其危險因素導致的認知受損即血管性認知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）也成為除AD以外老年群體認知障礙最常見的病因[1]。VCI主要包括非癡呆的血管性認知損害（vascular cognitive impairment no dementia，VCIND）、血管性癡呆（vascular dementia，VaD）和混合型癡呆等，大多數VCI患者的認知受損為腦小血管病所致。另外，研究顯示超過1/3的腦梗死急性期患者以及半數腦梗死后3～6個月的患者都有不同程度的認知功能受損，主要表現在視空間、注意及執行障礙、反應遲鈍等方面[2]。這種卒中后發生的認知功能下降稱為卒中后認知障礙（poststroke cognitive impairment，PSCI），也是VCI不可忽略的一部分。合并神經變性病理改變的患者卒中后出現的認知受損也被認為是PSCI，其不僅包括海馬、丘腦及皮質功能區等特殊部位梗死導致的認知受損，卒中前就存在的腦組織病變可能引起的卒中后認知功能下降也包含在內[3]。高齡、受教育程度低、社會經濟的差異、卒中前認知功能的減退、血管危險因素的終身暴露以及既往卒中病史都會增加PSCI風險。卒中嚴重程度、病變體積、病變部位、多發卒中和卒中復發等也會影響患者出現PSCI的風險。除了VCI以及各種神經變性病變導致的癡呆，我國還有較多老年人處于癡呆前期。研究報道我國60歲以上人群輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）的患病率達14.71%[4]。不論是哪種類型的認知受損，都影響患者的日常生活，降低其生活質量，甚至導致高致死率，給照料者也帶來了沉重的身心和經濟負擔。

認知功能的下降對患者的睡眠及精神狀況也有一定程度的損害。PSCI患者大多伴有睡眠呼吸紊亂、失眠或嗜睡等睡眠紊亂癥狀，MCI及AD患者往往比健康老年人更易出現各種類型的睡眠障礙。改善患者睡眠質量不僅可以提高其生活質量并減輕照料者的負擔，還可以在一定程度上改善MCI患者的認知功能，以及穩定臨床前期或早期AD患者的認知功能，睡眠呼吸紊亂的有效改善也可以促進卒中患者神經功能的恢復[5-6]。由于目前臨床用于治療睡眠障礙的藥物不良反應較大，因此尋找更方便、安全的優化治療手段引起了很多人的研究興趣。本文就VCI患者常見的睡眠問題和可能的發病機制，以及目前睡眠紊亂非藥物治療的研究進展及其在VCI患者中的應用前景進行綜述。

1 血管性認知障礙患者常見的睡眠問題

1.1 失眠 VCI患者往往伴有入睡困難、夜間睡眠維持困難及早醒等失眠癥狀，除了與環境因素或情緒等有關外，特殊的大腦結構如丘腦、腦橋-中腦區域的病變也會導致失眠，一些患者所用的藥物如β受體阻滯劑等降壓藥也會影響快速眼動期睡眠從而引起早醒、噩夢等[7]。除了失眠主訴外，患者的睡眠結構也有改變，主要表現為總睡眠時間和快速眼動睡眠時間輕度減少、慢波睡眠時間顯著減少及夜間覺醒次數增加，這也導致了患者睡眠碎片化和睡眠效率降低[8]。

1.2 睡眠呼吸紊亂 PSCI和AD患者常出現夜間睡眠呼吸紊亂，可進一步導致患者夜間躁動及覺醒增加。除外一部分PSCI患者在發病前就患有睡眠呼吸紊亂，缺血、缺氧導致的腦干受損是造成其睡眠呼吸紊亂的主要原因，而AD患者伴有的夜間睡眠呼吸障礙可能與其腦干呼吸中樞退化有關。相反，夜間通氣障礙也可通過增加VCI的發病風險以及導致日間嗜睡間接影響認知功能[9]。Eifil等[10]研究也表明與不伴有睡眠呼吸紊亂的帕金森病患者相比，患有阻塞性睡眠呼吸暫停的帕金森病患者認知功能更差，提示睡眠呼吸紊亂與認知功能之間存在相互作用的雙向聯系。

1.3 晝夜節律紊亂 VCI患者在夜間入睡困難、夜間覺醒增多的情況下，還可合并日間嗜睡及睡眠增多，這與患者睡眠-覺醒節律失調、喪失典型的24 h睡眠-覺醒模式有關。此外，一些混合型癡呆即伴血管病變的AD患者還可能出現休息-活動周期碎片化以及體溫、內分泌等周期的相對延遲[11]。部分患者在下午、傍晚或夜間還會出現如興奮、意識模糊、焦慮和攻擊行為等神經精神癥狀，即日落綜合征[12]。

晝夜節律失調可由多種因素導致。對VCI患者來說，動脈硬化與皮質下微梗死等腦小血管病變與其24 h休息-活動節律紊亂有關，PSCI患者夜間褪黑素分泌的減少對其晝夜節律失調也有一定的作用[13-14]。Magri等[15]研究發現與健康老年人相比，老年認知障礙患者腦脊液中褪黑素水平降低，這也進一步解釋了老年VCI患者更顯著的晝夜節律失調。此外，PSCI患者往往長期待在室內，日間外出活動減少，外源性授時因子光暴露的減少也對晝夜節律失調有一定的影響。部分患者伴有視神經退化，而視功能減退又進一步導致了授時因子光刺激的減少。

1.4 睡眠相關運動障礙 除了出現夜間失眠及日間嗜睡等睡眠障礙，一部分VCI患者還會出現快速眼動睡眠行為障礙、不寧腿綜合征及周期性腿動等夜間異常行為，這些情況在路易體癡呆和帕金森病癡呆患者中更為常見[8，16]。快速眼動睡眠行為障礙（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）是α突觸核蛋白病最早和最特異的前驅癥狀之一，因此大多數路易體癡呆及帕金森病癡呆患者都伴有睡夢中大喊大叫、四肢揮舞等RBD表現，一些MCI患者也可出現RBD癥狀[17]。VCI患者出現睡眠相關運動障礙主要與特定大腦區域病變有關，研究顯示卒中后患者出現RBD癥狀與腦干病變有關，而卒中相關不寧腿綜合征患者的病變主要累及基底節[7，18]。一些藥物的使用也可能誘導睡眠相關運動障礙的發生，Santamaria等[19]的研究顯示多巴胺能藥物的使用可能導致患有周期性腿動的帕金森病患者不寧腿綜合征的發展。

2 睡眠障礙的非藥物治療

目前VCI患者的睡眠紊亂仍缺乏理想的治療方式。雖然針對藥物治療的研究顯示出了一定的療效，但由于現有藥物毒性復雜、不良反應大，臨床應用受限。因此尋找可以有效改善VCI患者的睡眠且副作用少的非藥物治療方法是目前的研究熱點。對近期研究較多的幾種非藥物治療方法的機制及療效總結如下。

2.1 失眠認知行為療法 失眠認知行為療法（cognitive-behavioral therapy for insomnia，CBT-I）是一種將認知療法與行為治療相結合的綜合療法，主要是由專業治療師針對失眠病因，改變患者不良的睡眠習慣，幫助患者建立正確的認知模式并緩解其不良情緒，最終使患者睡眠質量得以提升。CBT-I的治療內容主要包括放松療法、睡眠限制、刺激控制及認知策略，是失眠患者首選的非藥物治療方法。目前由于專業治療師較少、路費消耗等因素，更加靈活方便、基于網絡的CBT-I已成為當前的研究熱點，這種基于網絡、可在計算機和手機等電子設備上進行的治療也稱為“數字治療”或“數字藥物”[20-21]。一項針對“數字藥物”治療失眠隨機對照試驗的薈萃分析表明線上認知行為療法同樣可以有效改善患者的睡眠質量，且在后續隨訪過程中，治療效果也持續存在[22]。對于伴有失眠的VCI患者，線上CBT-I也可以作為一種治療方法。Smejka等[23]的研究顯示在接受6次線上CBT-I治療后，PSCI伴失眠患者的睡眠質量較前提高，不過，認知損害嚴重或肢體功能受損的患者需要外界的幫助來接受線上模式的治療。在Kyle等[24]的研究中，伴有失眠的認知障礙患者在線上CBT-I治療后睡眠質量提高，失眠緩解，其主觀認知障礙也有所改善，但客觀認知評估無顯著改變。CBT-I已經成為原發性失眠或伴發其他軀體疾病失眠患者常用的非藥物治療方法，然而目前有關CBT-I對VCI患者睡眠紊亂療效的研究較少，未來可以有更多研究探索CBT-I對VCI患者睡眠乃至認知功能的治療效果，為其在臨床中的應用提供證據。

2.2 持續氣道正壓通氣 持續氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）是睡眠呼吸暫停患者的首選治療方法，這種非藥物治療方法可以顯著提高阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）患者的日間活力，減少其嗜睡，并改善疲勞及抑郁情緒[25]。有研究顯示CPAP對于伴有OSA的PSCI患者的認知功能也有一定的積極作用，Aaronson等[26]對伴有OSA的卒中后認知受損患者進行了為期4周的CPAP治療，結果顯示經CPAP治療后患者的注意力及執行功能顯著改善，且改善程度與治療依從性有關。一項關于CPAP對伴有OSA卒中患者認知功能影響的薈萃分析表明卒中后OSA患者早期開始CPAP治療不僅可以減少其主觀嗜睡，還可以顯著改善其整體認知功能[27]。因此，對于合并OSA的PSCI患者，CPAP或許是較為理想的非藥物治療方法，但其對患者認知功能的改善效果仍需要樣本量更大、設計良好的隨機對照研究來進一步確定。

2.3 光照療法 光是人類晝夜節律系統中最強大的授時因子，其可以在一定程度上抑制褪黑素的分泌。通過人為調控光暴露來影響患者的晝夜節律從而改善其睡眠的治療方式即為光照療法，對于晝夜節律失調性睡眠障礙患者是一種有效的治療方式。

對于睡眠-覺醒紊亂的認知障礙患者，光療也同樣顯示出了一定的療效。Rubi?o等[28]對37位輕中度認知障礙患者進行了為期1周的光照治療，結果顯示在上午10：30—12：00接受約10 000勒克斯的光照后，患者睡眠滿意度提高、夜間失眠緩解，同時記憶力及注意力等也有所改善。Figueiro等[29]的研究也得到了一致的結果，即在光照治療后患者的總睡眠時間、睡眠效率和睡眠質量得到了提高，內外源性晝夜節律的耦合增強，并且患者抑郁和激越等情緒也有所緩解，在停止干預4周后患者上述情況較基線仍有一定的改善。對于卒中后失眠或者伴有失眠的VCI患者來說，光照療法同樣也顯示出了其在睡眠方面的改善作用。一項針對輕中度卒中后失眠患者的隨機雙盲對照研究顯示持續2周的光照治療后患者入睡潛伏期及睡眠效率都優于對照組，并且光照療法顯著改善患者日間嗜睡、疲勞及情緒，提高了患者的生活質量[30]。一項薈萃分析顯示強光治療可以延長VCI患者的夜間睡眠，減少其日間嗜睡及夜間活動水平，一定程度地提高患者的認知功能[31]。雖然目前大多數研究都顯示出光照療法對患者睡眠有一定改善作用，但仍有少部分研究得出了相反結論，大多是光刺激不充分所致，如每日光照時間過短、光照強度不足等[32]。因此未來需要更多大樣本的針對VCI患者的隨機對照研究來進一步明確光照治療對這一人群的療效及有效“劑量”，即光照強度、光照時間和療程，從而確定理想的光照治療方案。

2.4 迷走神經刺激治療 迷走神經是身體內負責內臟感覺及運動的副交感神經，分布和作用范圍廣泛，對睡眠、情緒也有影響。迷走神經投射纖維到孤束核，孤束核發出膽堿能纖維投射至藍斑、中縫核、下丘腦、大腦皮質及VLPO區及網狀結構等與睡眠相關的神經結構，通過影響γ-氨基丁酸、5-羥色胺及去甲腎上腺素等多種神經遞質的水平來參與睡眠的調節[33]。Li等[34]研究顯示迷走神經對褪黑素的分泌也有一定的影響，其可以促進褪黑素的合成及周期性分泌。因此，通過刺激迷走神經來調節睡眠已經作為一種治療失眠的方法而被廣泛研究。

耳迷走神經刺激是新型的非侵入性迷走神經刺激方式，不同于植入式刺激，其通過電刺激耳甲表面迷走神經分支來達到調節迷走神經功能的作用。這種刺激方式具有與植入式同樣的效果，且更簡單方便，不良反應較少。目前許多研究顯示刺激耳迷走神經可以顯著緩解失眠和日間疲勞，提高睡眠質量，并且Bretherton等[35]研究結果表明患者治療前的睡眠質量越差，迷走神經刺激對其改善的效果就越明顯。Jiao等[36]的研究發現耳迷走神經刺激治療后患者伴有的焦慮及抑郁情緒也有顯著緩解。對于認知障礙患者的失眠情況，迷走神經刺激也可以起到一定的改善作用，持續8周的耳廓特定部位刺激可緩解患者的睡眠紊亂，患者的有效睡眠時間、入睡潛伏期及睡眠質量均得到了改善[37]。刺激耳迷走神經對卒中后失眠也有一定的改善作用，1例左側顳葉出血后失眠患者在接受了為期4周的耳迷走神經刺激后，失眠明顯改善，入睡時間在30 min以內，睡眠持續時間可達7 h，且在治療結束后3個月效果仍存在，匹茲堡睡眠質量指數評分也從13分降至8分。同時fMRI顯示在耳迷走神經刺激治療后，導致患者失眠的興奮過度的大腦區域活動降低[38]。以上研究都顯示出迷走神經刺激對睡眠的改善作用，而其對VCI患者人群睡眠影響的研究目前仍缺乏。不過，迷走神經刺激對PSCI患者認知功能的改善表現出了一定的潛力，研究顯示迷走神經刺激可以改善PSCI小鼠的認知功能，經迷走神經刺激后小鼠的空間記憶與恐懼記憶較對照組均有提高，這可能與去甲腎上腺素的分泌有關[39]。既往的研究結果顯示出了迷走神經刺激在睡眠及VCI認知方面的積極作用，但其具體的作用機制尚未闡明，且缺乏其對VCI患者睡眠影響的研究，仍需要更多針對這類群體的隨機對照研究來進一步明確迷走神經刺激治療對VCI患者睡眠障礙的療效。

2.5 經顱磁/電刺激治療 經顱磁/電刺激是一種通過刺激相關腦區而達到調控相應神經功能的方法。目前主要刺激方式為經顱磁刺激及經顱直流電刺激，這兩種均為非侵入性刺激方式，不同之處在于經顱磁刺激是通過線圈將電能轉化為磁場穿透顱骨作用于大腦皮質而產生電流，經顱直流電刺激是根據置于頭皮的正負電極之間形成的回路使直流電穿透顱骨到達皮質，通過改變膜的去極化及復極化來調節神經元活動。這種經顱神經功能調節方式目前也被當作失眠的非藥物治療方法而被廣泛研究。一項薈萃分析表明，針對前額葉背外側皮質、刺激頻率為1 Hz的經顱磁刺激治療可以增加患者慢波及快速眼動睡眠，從而提高患者的睡眠質量[40]。經顱電刺激同一區域也可以改善失眠患者的睡眠質量，提高總睡眠時間及睡眠效率，可能是通過刺激背外側前額葉皮質來調節皮質-紋狀體-丘腦背側-皮質回路的功能連接，從而緩解負面情緒并進一步改善睡眠[41]。對于VCI患者，這類神經調控技術也有一定的臨床應用價值。一項薈萃分析顯示高頻率的經顱磁刺激前額葉背外側皮質可以顯著改善患者的認知功能，主要表現在注意力及記憶力方面的提高，患者的日常生活能力也有所改善，然而很少有研究對其在VCI患者睡眠方面的作用進行探索[42]。不過，上述研究已經顯示出經顱磁刺激前額葉背外側皮質對失眠患者睡眠的改善作用，且對VCI患者認知功能及日常生活能力方面有積極作用。因此，未來可以進一步探索經顱磁/電刺激對VCI患者睡眠及認知功能等方面的影響，為其在臨床中的應用提供更多證據。

2.6 體育運動 體育運動也是一種可用于睡眠障礙的非藥物治療方法，一項有關運動鍛煉隨機對照研究的薈萃分析顯示了體育運動在提高患者睡眠質量、緩解失眠、改善睡眠呼吸暫停及不寧腿綜合征等方面的效果[43]。不同的運動方式對睡眠障礙的影響不同，且適合的人群也不同。其中，太極拳作為我國傳統的低強度運動，更易被老年人接受，Siu等[44]研究表明太極拳在睡眠改善這方面具有與傳統運動相似的效果，且療效可持續較長時間。對于老年認知障礙患者，太極拳也同樣適用，Chan等[45]的研究顯示持續2個月每周2次的太極拳可以改善MCI患者的睡眠質量，提高睡眠持續時間及睡眠效率。除了對睡眠有改善作用外，一些有氧運動對患者的認知功能也有一定的積極影響[46]。Zhang等[47]的研究結果顯示運動鍛煉可以通過上調VCI小鼠多巴胺及5-羥色胺水平來保護其認知功能；Liu-Ambrose等[48]探索了有氧運動對VCI患者認知功能的影響，結果發現有氧運動顯著改善了患者的認知功能。雖然目前缺少體育運動對伴有睡眠障礙VCI患者療效的研究，但這種非藥物治療方法在老年認知障礙伴睡眠障礙患者中的治療效果已得到很多研究的證實，且其對VCI患者的認知功能有一定的改善作用，因此對于伴有睡眠問題的VCI患者，體育運動也是一種值得進一步探索及應用的治療方法。

2.7 針灸治療 針灸是我國傳統醫學的一種治療手段，是臨床上常見的非藥物治療方法之一。較多的研究結果顯示針灸可能是通過刺激相應的穴位來調節多種神經遞質水平，從而達到對睡眠的改善作用，如提高γ-氨基丁酸水平、促進夜間褪黑素和內源性阿片類遞質的分泌、減少交感神經興奮等[49-50]。一些研究顯示對伴有失眠的認知障礙患者，針灸也是一種有效的非藥物治療手段[51]。國內一項研究對30例老年輕度VCI患者進行了1個月的針灸治療，結果發現治療后患者的睡眠質量較前提高，抑郁情緒有所緩解，認知功能也較前改善[52]。針灸對VCI患者認知功能的積極作用在其他研究中也得到了體現。Liu等[53]研究顯示針灸治療可以改善VCI患者的認知受損及行為異常，主要表現為減輕其記憶力及空間學習能力損害。一項薈萃分析結果也表明了針灸對VCI患者認知功能的治療效果[54]。但目前關于針灸對伴有睡眠障礙VCI患者睡眠方面療效的研究較少，且既往大多數關于針灸對失眠患者療效的研究均缺乏客觀睡眠評估，研究中的治療穴位也各不相同，未來可以有更多針對VCI人群并包含有睡眠監測等技術記錄客觀睡眠指標的隨機對照研究來提供更充分的臨床應用證據，以及確定更佳的治療方案。

2.8 其他 正念冥想是一種非評判性地將注意力集中在當下感受的方法，是加強自我調節能力的過程，通常包括加強注意力控制、改善情感調節及改變自我意識3個相互作用的成分。自20世紀90年代以來，正念冥想被應用于多種身心健康疾病，目前已有許多研究證實了其在緩解失眠、提高睡眠質量方面的效果，且多項研究也顯示了正念冥想對于老年MCI患者的可行性[55-57]。音樂療法及芳香療法也顯示出了對睡眠的積極影響，可以通過調節交感及副交感神經活動來緩解不良情緒并改善睡眠。一項薈萃分析顯示持續時間不超過4周、12次以下的精油按摩可以顯著改善老年人的睡眠，持續4周以上傾聽節奏緩慢的音樂也可以有效提高老年患者的睡眠質量[58-59]。綜上，正念冥想、音樂療法及芳香療法對睡眠均有一定的改善效果，并且這幾種治療方法具有低成本、易實施的特點，是良好的睡眠障礙非藥物治療方法。不過，目前鮮有這幾種非藥物治療方法對VCI患者療效的研究，未來還需要有更多研究來探索正念冥想、音樂療法及芳香療法對VCI患者睡眠的影響，以明確其在VCI患者中的應用價值。

3 睡眠障礙的非藥物治療在VCI患者中的應用前景

上述非藥物治療方法在改善患者睡眠障礙方面的療效已經得到許多研究的支持，尤其是CPAP，其對于患有睡眠呼吸暫停綜合征的VCI患者是一種理想的改善睡眠甚至可以促進患者神經功能康復的非藥物治療方法。但由于VCI患者往往伴隨著卒中相關的癥狀，一些非藥物治療手段在VCI患者中的應用會根據不同的癥狀而受到各種限制。對于認知行為療法，伴有偏癱的VCI患者因其肢體無力而無法通過減少臥床時間來達到睡眠限制，肌張力高的VCI患者也無法很好地進行放松訓練，且伴有行動障礙、失語及認知受損嚴重的VCI患者線上實施CBT-I會有較多困難，更無法進行體育運動治療[60]。對于這類患者，選擇容易實施且易配合的光照治療、經顱磁刺激、針灸等治療方法是更為合適的。這幾種非藥物治療方法對VCI患者的治療效果在上述研究中都有體現，但是目前針對VCI患者睡眠方面療效的研究仍較少，因此未來可以有更多的隨機對照研究來進一步明確VCI患者睡眠紊亂的非藥物治療效果[31，42，53]。

綜上所述，VCI患者伴隨的睡眠問題不僅會進一步降低患者的生活質量、加速疾病進展，也會給其照料者增加負擔。有效地改善患者的睡眠障礙可以提高患者及其照料者的生活質量。與傳統藥物治療方法相比，非藥物治療不良反應少的優勢使越來越多的人開始探索這種治療方式。目前研究較多的非藥物治療方法如CBT-I、光照治療、耳迷走神經刺激、經顱磁/電刺激、體育運動、正念冥想等都顯示出對認知障礙患者睡眠的改善效果，其對VCI患者的睡眠及認知功能的改善也表現出了一定的潛力。不過，以上非藥物治療在VCI患者臨床中的應用仍需更多研究來提供充足的證據。此外一些治療方式背后的具體機制尚未闡明，最佳的治療方案也未有定論，未來也需要進一步研究來探索非藥物治療的作用機制。

【點睛】非藥物治療方法在改善VCI患者的睡眠質量及認知功能方面有一定的潛力，但其臨床應用仍需更多研究提供充足的證據。