肝衰竭預后模型及中西醫結合治療進展*

蒙蔭杰 邱 華 李 旺 朱玟霜 王梓塨 王倩倩 毛德文

1.廣西中醫藥大學研究生院 (廣西 南寧, 530023) 2.廣西醫科大學附屬腫瘤醫院 3.廣西中醫藥大學第一附屬醫院肝病科

肝衰竭是各種損傷因素多重打擊下,導致肝功能嚴重障礙或失代償,出現以黃疸、腹水、凝血功能不良等為主要表現的一組臨床危重癥候群。我國2018版指南將肝衰竭分為4類：急性肝衰竭(ALF)、亞急性肝衰竭(SALF)、慢加急性(亞急性)肝衰竭(ACLF)和慢性肝衰竭(CLF)[1]。肝衰竭病情進展迅速,缺乏理想的治療手段,病死率仍居高不下。近年來,中西醫結合綜合治療方案在降低本病病死率方面取得了一定成效。因此,早期準確評估肝衰竭患者的病情,探討中西醫結合治療的應用,有利于制定最佳的臨床治療方案。

1 肝衰竭多因素預后模型

肝衰竭的發病涉及多種復雜的病理生理過程,且不同患者的病因、誘因、病程及并發癥等有較大差異,這決定了對其預后影響是多因素的,因此,在臨床上一般采用多因素的預后模型,對于預判肝衰竭患者的病情將更為準確。目前常用的肝衰竭預后模型如下。

1.1 CTP(Child-Turcotte-Pugh)評分 1964年Child和Turcotte對131例行門腔靜脈吻合術(ITP)的肝硬化患者術后的病死率進行了分析,由此提出了Child-Turcottc(CT)評分。1973年經Pugh等[2]將模型中的肝性腦病(HE)進行分級并調整了每一組別的血清白蛋白(Alb)的范圍,同時將CT評分中營養狀況這一指標替換為凝血酶原時間( PT),最終形成了CTP評分。CTP評分模型包含5個指標,即對總膽紅素(TBil)、HE分級、Alb、PT及腹水程度進行評估,并依據評分將患者肝功能分為A、B、C三級。修改后的CTP評分具有簡便、實用等優點,在很多肝病中心被應用于判斷肝衰竭患者的預后,是評估肝臟代償及儲備功能的有效工具。CTP評分也存在一定的局限：①HE分級和腹水的判斷受主觀影響大;②指標中未納入對腎功能的評價;③病情分級較狹窄,同一評分的患者預后可能存在較大差異;④未對預期生存時間進行設定。因此可考慮聯合其他的肝衰竭預后模型進行綜合判斷,進而提高預測的準確性。

1.2 終末期肝病模型(MELD)及其衍生模型

1.2.1 MELD評分 2000年Malinchoc等[3]采用Cox比例風險回歸模型,對231例行經頸靜脈門腔靜脈分流(TIPS)術的肝硬化患者的資料進行分析,確定了能較好預測終末期肝病患者3個月生存期的4個指標,包括血清肌酐(Cr)、TBil、國際標準化比值(INR)及病因。隨后Kamath等[4]在此基礎上進行擴大研究及優化,得到公式：MELD=3.8×log[(TBil mg/dl)]+11.2×log(INR)+9.6×log[血清肌酐(mg/dl)]+6.4×病因(膽汁淤積性肝硬化或酒精性肝硬化為0,其他為1)。MELD評分具有顯著優勢：①觀察的指標均為客觀的實驗室指標,且數值連續;②納入了血清肌酐,可預測肝硬化發生相應并發癥的風險或嚴重程度。國內外學者對MELD評分模型進行了大量臨床驗證,證實了該評分模型預測ACLF或肝硬化患者死亡風險方面優于CTP評分[5-7]。然而,該評分模型并未考慮HE、腹水、感染等并發癥對預后的影響,因此,為了使其預測效能更佳,很多學者進行了相關研究并對MELD評分進行修改。

1.2.2 MELD-Na評分 Biggins等[8]開展了一項前瞻性、多中心研究,對753例終末期肝病患者的臨床資料進行系統分析,將其納入MELD公式中,由此衍生出 MELD-Na評分,計算公式為：R=MELD+1.59×[135-Na(mmol/L)],并認為該模型比MELD評分的預測效能更佳。Goudsmit等[9]對5 223例終末期肝病患者3個月的預后進行評估,發現MELD-Na評分比MELD評分的準確率更高。2016年美國應用MELD-Na評分指導移植肝的分配,調查結果顯示[10],等待肝移植患者的死亡率明顯下降。但另一項研究顯示[11],在預測肝衰竭行肝移植患者早期(3個月)預后方面,MELD-Na評分與MELD評分預測能力無明顯差異。

1.2.3 iMELD評分 考慮到血清鈉和年齡這兩個因素對患者預后的影響,Luca等[12]通過將兩者與MELD評分結合,由此衍生出iMELD評分,即iMELD=MELD+(0.3×年齡)-[0.7×Na(mmol/L)]+100,并認為其提高了預測效能。Saldaa等[13]評估了多種預后模型對818例等待肝移植患者90 d生存情況的預測能力,發現iMELD評分是一個更可靠的工具,代表移植的緊迫性高于meld評分。同時我國的劉海燕等[14]分別采用iMELD、MELD、MELD-Na評分模型對100例HBV-ACLF患者的預后進行評估并比較三者的預測價值,結果iMELD敏感度67.4%,特異度80.8%,MELD敏感度62.3%,特異度86.4%,MELD-Na敏感度65.4%,特異度83.6%,表明3個評分模型對患者預后均有較高評估價值,但效能相當。這可能是群體特征的差異影響了iMELD和MELD-Na的預測能力。

1.2.4 △MELD評分 Merion等[15]通過回顧性分析8 096例肝移植患者的資料,發現動態MELD(△MELD)是肝移植患者預后的獨立預測因素,數據表明△MELD值為10或更高的患者移植后死亡風險最高,并提出了△MELD評分。Colmenero等[16]對肝移植術后患者的預后進行了評估,研究表明△MELD>10表明死亡風險增加1.6倍。我國的一項單中心回顧性研究顯示[17],預測ACLF(120例)、ACF(171例)患者的預后,△MELD比MELD評分預測價值更高。

1.3 KCH標準 KCH標準由O′Grady等對采用內科治療的588例ALF患者的臨床資料進行回顧性研究后提出,用于評估ALF患者的預后,根據病因分為乙酰氨基酚(APAP)相關和非乙酰氨基酚(如病毒性肝炎、自身免疫性肝病等)相關的ALF。Shakil等[18]對177例ALF患者進行了回顧性分析,結果顯示KCH 標準具有較高的特異性和陽性預測值,但陰性預測值較低,同時未達到KCH標準的患者不能預測不行肝移植的存活率。一項薈萃分析結果顯示,KCH預測APAP相關ALF患者死亡的敏感性為58% ,特異性為89%,而MELD評分的敏感性為80%,特異性為53%;KCH預測非APAP相關ALF患者的住院死亡率,敏感性為58%,特異性為74%,而MELD評的敏感性為76% ,特異性為73%,表明KCH標準的特異性較高,但敏感性較低,而敏感性差說明KCH標準未能識別不行肝移植治療就會死亡的患者[19]。國內的韓璞青等[20]比較KCH標準、MELD及MELD-Na評分對妊娠期急性肝衰竭患者預后的評估價值,結果KCH標準、MELD及MELD-Na評分的受試者工作曲線下面積(AUC)分別為0.548、0.885、0.873,敏感度分別為57.1%、71.4%、78.6%,特異度分別為52.7%、94.4%、88.9%,說明KCH標準對妊娠患者急性肝衰竭的預測價值不如MELD、MELD-Na評分,可能是由于KCH標準是基于非妊娠患者急性肝衰竭所建立的,納入的指標不能充分反映妊娠期患者急性肝衰竭的肝臟損傷程度。

1.4 序貫器官衰竭及其衍生評分

1.4.1 序貫器官衰竭評分 1994年序貫器官衰竭(SOFA)評分由歐洲重癥監護學會建立,基于6個不同的評分,每個評分對應于呼吸系統、心血管系統、肝臟系統、凝血系統、腎臟系統和神經系統,每個評分從0到4,能夠全面評估患者器官衰竭的嚴重程度,評分>12分預示著疾病轉歸不良。Craig等[21]對138例APAP相關ACLF臨床資料進行回顧性分析,結果顯示SOFA評分預測價值高于鈉基MELD衍生模型。Rodrigues等[22]對40例ALF患者進行回顧性隊列研究,比較SOFA評分、簡化急性生理學評分、MELD評分的預測價值,結果表明只有 SOFA評分與死亡風險相關,且SOFA<12組生存率較高,證明SOFA評分是預后評估的最佳指標。然而,SOFA評分也存在著局限性,如肝衰竭患者的凝血功能障礙以凝血因子生成減少為主,而模型中用的是血小板計數,同時,對于神經系統的評估,采用格拉斯哥昏迷(GCS)評分具有一定的主觀性,因此后續的研究者對SOFA評分進行了完善。

1.4.2 慢性肝衰竭(CLIF)-SOFA評分 歐洲肝病學會肝衰竭合作組在SOFA評分的基礎上,分別采用INR、肝性腦病分級對凝血功能和神經系統進行評估,由此建立CLIF-SOFA評分[23]。Dhiman等[24]評估CLIF-SOFA、急性生理學和慢性健康評估(APACHE)-Ⅱ、Child-Pugh和MELD評分對肝硬化急性失代償患者28 d死亡率的預測能力,結果表明CLIF-SOFA評分對短期死亡率的預測效能最佳。張其坤等[25]采用CLIF-SOFA、CTP、MELD-Na、iMELD等16種預測模型,分別對135例乙肝相關ACLF患者肝移植術后早期生存進行評估,結果CLIF-SOFA和MELD-Na評分對肝移植術后3個月生存的預測價值最高(AUC分別為0.707和0.716),而且CLIF-SOFA評分在肝移植術后28 d的預測準確度更高(AUC 0.721)。

1.4.3 CLIF-C ACLF評分 2014年,Jalan等[26]對CLIF-SOFA評分進行簡化,提出簡化版CLIF-SOFA評分,即CLIF-C器官衰竭(OF)評分,考慮到年齡和白細胞計對預后的影響,該研究團隊將這兩個獨立的死亡預測因子與CLIF-C OF評分結合起來,形成了CLIF-C ACLF評分,為ACLF建立了一個特異的預后評分,計算公式為CLIF-C ACLFs=10×0.33×CLIF-OFs + 0.04×年齡+0.63×In(WBC)-2]。Engelmann等[27]對202例ACLF患者的臨床資料進行回顧性分析,采用CLIF-C ACLF、Child-Pugh、MELD、CLIF-C OF評分預測患者入院后48 h的預后評分,并觀察患者28 d的預后,結果CLIF-C ACLF評分對患者28 d的預后準確性最高,AUC為0.8(Child-Pugh,0.66;MELD,0.68;CLIF-C OF,0.75),而且CLIF-C ACLF評分界值≥70的患者在28 d內的死亡率100%。這與Ramzan等[28]的研究結果一致,認為CLIF-C ACLF評分≥70是ACLF患者48 h發生死亡的更好預測指標,且具有更高的敏感性和特異性。國內的Li等[29]回顧性分析了300例HBV ACLF患者的臨床資料,比較了CLIF-C ACLF、MELD和MELD-Na評分的預測效能,結果CLIF-C ACLF評分的預測準確性最佳,表明該預后評分也適用于亞洲的HBV ACLF患者預后的評估。

1.5 急性生理和慢性健康估測評分(APACHE評分) 1981年,Knaus等[30]分析了805例重癥監護病房(ICU)的患者的臨床資料,選取客觀的生理學參數來評估危重患者的嚴重程度,并提出了APACHE評分,包括急性病理生理性指標(APS)和慢性健康狀況評價(CPS)。為了提高APACHE評分的預測效能,Knaus等先后提出了APACHE Ⅱ/Ⅲ評分[31,32],APACHE Ⅱ評分包括年齡、APS和CPS,其中簡化后的APS包括12項參數,肺泡動脈氧壓差或動脈血氧分壓、平均動脈壓、pH、動脈心率、呼吸速率、溫度(直腸)、鈉(血清)、鉀(血清)、Cr、紅細胞壓積、白細胞計數、GCS評分,APS分值為0～60分,年齡分值0～6分,CPS 2～5分,最終APACHE Ⅱ總分值0～71分,評分越高,病死率越高;APACHE Ⅲ評分是在APACHE Ⅱ的基礎上增加了5個參數,即Alb、BUN、TBil、24 h尿量和血糖。

APACHE Ⅱ/Ⅲ評分主要應用于評估ICU危重患者的預后,在肝衰竭預后方面的研究較少。Mitchell等[33]納入102例APAP相關ALF患者,比較APACHE Ⅱ評分和KCH標準的預測價值,結果APACHE Ⅱ評分對死亡的預測能力與 KCH標準相似(敏感度分別為82%和65%,特異度分別為98%和99%),同時APACHE Ⅱ評分>15可以高度預測患者死亡結局或肝移植的必要性。

2006年,Zimmerman等[34]對110 558例符合納入標準的ICU住院患者的臨床資料進行隊列研究,并在APACHE Ⅲ評分的基礎上提出了 APACHE Ⅳ評分,刪除血鉀、血糖,將是否機械通氣、尿酸納入APS指標中,CPS包括各系統的7種疾病。巴西的一項前瞻性、單中心隊列研究,納入了371例終末期肝病肝臟移植術后患者,采用 APACHE Ⅳ評分預測患者術后的轉歸,結果該評分對肝移植術后有較高的臨床預測價值(AUC：0.797)[35]。

1.6 AARC-ACLF評分 2016年,Choudhury等[36]分析了1 402例符合亞太肝病研究學會(APASL)診斷標準的ACLF患者的臨床資料,發現TBil、Cr、INR、HE分級和血清乳酸均是死亡的獨立預測因子,由此建立了AARC-ACLF 評分體系。AARC-ACLF 評分總分為5～15分,分為3個等級,Ⅰ級：5～7分,Ⅱ級：8～10分,Ⅲ級11～15分,對應ACLF分級Ⅰ～Ⅲ級的患者,在沒有肝移植的情況下,28 d累計死亡率分別為12.7%、44.5%和85.9% ;研究證實,AARC-ACLF評分具有較高的臨床預測價值(預測28 d的死亡風險,AUC為0.804,敏感度為72% ,特異度為78%),其預測價值高于MELD、SOFA及CLIF-SOFA 評分;同時AARC-ACLF評分的動態變化提示了疾病預后的風險,即確診為ACLF后,1周內評分每增加1分,患者短期內病死率增加10%,但評分>10分,任意7 d內評分每增加1分,病死率增加20%。AARC-ACLF評分使用簡便,指標易獲取,易于推廣,適合亞洲人群,臨床應用價值較高,但該模型應用時間較短,仍需進行臨床驗證。

1.7 COSSH-ACLF評分 中國重型乙型肝炎研究組(COSSH)通過一項前瞻性、多中心研究,分析了國內13家肝病中心1 322例重癥乙型肝炎患者的臨床資料,提出了HBV相關的COSSH-ACLF評分體系,研究證實,該評分對HBV-ACLF患者28/90 d的死亡率具有較高的預測效能(預測28/90 d的死亡風險：AUC分別為0.829和0.828),同時預測能力優于CTP、MELD、MELD-Na、CLIF-C OF、CLIF-C ACLF評分[37]。田小利等[38]開展的一項研究證實了COSSH-ACLF評分對HBV-ACLF患者短期生存預后的評估效能優于傳統的肝衰竭預后模型。由于COSSH-ACLF評分計算程序復雜,不便于臨床應用,該模型的研究團隊進一步擴大研究,納入2 409例HBV-ACLF患者,分析后發現年齡、HE、TBiL、INR、血尿素(Ur)和中性粒細胞計數(NC)為HBV-ACLF患者28 d預后的獨立危險因素,建立了COSSH-ACLF Ⅱ,計算公式為1.649×ln(INR)+0.457×HE+0.425×ln(NC)+0.396×ln(TBil)+0.576×ln(Ur)+0.033×age,修改后的評分系統簡化計算過程,且具有更高的靈敏度和特異度[39]。COSSH-ACLF Ⅱ評分的研究對象均為乙型肝炎患者,適用于我國HBV-ACLF患者的預后評估,但該模型建立時間短,其預測價值仍需進行臨床驗證。

1.8 P4和P8評分 2019年,Sun等[40]通過比較三者(HBV-ACLF患者、CHB患者、健康者)血液蛋白質組學之間的差異,發現ACLF患者血漿中與免疫反應、補體和凝血系統等多種功能相關的蛋白明顯缺乏,研究者進一步篩選出4個蛋白：載脂蛋白C3(APOC3)、富組氨酸糖蛋白(HRG)、轉鐵蛋白(TF)、血漿激肽釋放酶(KLKB1) ,據此建立了P4評分,該評分用于診斷ACLF,當閾值為0.313 9時,P4診斷ACLF的敏感度和特異度分別為94.4%和89.1%,AUC為0.961。該研究團隊繼續進行多變量Cox比例風險回歸模型分析,發現4種蛋白[(GC球蛋白、HRG、觸珠蛋白相關蛋白(HPR)、皮質類固醇結合球蛋白(SERPINA6或CBG)]和4個臨床參數(INR、年齡、中性粒細胞、總蛋白)與HBV-ACLF患者3個月預后的獨立危險因素,并提出了P8評分。研究證實,P8評分對HBV-ACLF患者28 d預后的預測能力優于MELD、COOSH、CLIF- C ACLF評分,而對90 d預后的預測能力則與這三者相似,同時研究者發現P8評分對ACLF患者凝血和腦功能衰竭具有較高的預測能力(AUC分別為0.815、0.842),并且能預測患者短期發生肝外器官衰竭的數量。P4和P8評分的研究人群均為慢性乙型肝炎患者,有助于HBV-ACLF患者的精準診斷和預后判斷,但其計算過程復雜,指標不易獲取,同時研究的樣本量較少,預測的準確性仍需進步一驗證。

2 中西醫結合治療肝衰竭

目前對于肝衰竭的治療主要包括西醫內科綜合治療、人工肝治療和肝移植。肝移植由于肝源緊缺、費用昂貴等因素限制了它的開展,內科治療和人工肝治療獲得了較大發展,但我國肝衰竭治療的整體格局并未實現質的改變,發病率及病死率仍居高不下。近年來,國內有多個研究團隊對中醫藥治療肝衰竭進行了大量的基礎和臨床研究,發現中醫藥可通過調節機體免疫功能、清除內毒素(LPS)和改善腸道菌群等方式來拮抗肝衰竭[41-43],證實中西醫結合綜合治療方案在降低肝衰竭病死率方面確有成效,并隨著研究的深入及相關臨床循證醫學證據的增多,形成了中西醫結合治療肝衰竭的診療指南和專家共識[44,45]。

2.1 中醫聯合西醫內科治療 肝衰竭的主要病因為濕熱、疫毒、瘀血,三者膠結是該病的基本病機,因此解毒、涼血、化瘀、利濕是中醫藥治療肝衰竭的重要治則。劉巧紅等[46]開展的隨機對照研究將68例SALF和ACLF患者隨機分為兩組,其中對照組予西醫內科綜合治療,試驗組在對照組基礎上聯合解毒化瘀通腑顆粒(由大黃、赤芍、茵陳、金錢草、黃芩、郁金組成),治療30 d后,結果顯示解毒化瘀通腑顆粒能夠改善SALF及ACLF患者臨床癥狀及肝功能。婁海山[47]在西醫常規治療基礎上加用自擬解毒涼血化瘀方(由大黃、赤芍、厚樸、元胡、白花蛇舌草、敗醬草、茵陳、梔子、黃柏、牡丹皮、郁金、枳實、甘草組成)治療102例HBV-ACLF患者,結果顯示中西醫結合治療患者生存率為71.6%,顯著高于單純西醫常規治療組的44.4%(P<0.05);同時在改善肝功能、凝血功能和提高HBV-DNA轉陰率也優于單一西醫。一項多中心、隨機對照研究共納入934例HBV-ACLF患者,觀察(涼血解毒化瘀方或益氣解毒化瘀方加減)加用西醫治療對HBV-ACLF患者48周病死率的影響,結果顯示中西醫結合治療方案在4～48周降低患者病死率方面優于單純西醫療法[48],這與另一項多中心研究結論一致[49]。研究表明涼血解毒化瘀法可以調節HBV-ACLF T細胞免疫紊亂狀態,降低LPS水平,改善患者肝臟合成功能[50]。進一步研究證實[43,51,52],解毒涼血化瘀類中藥(如大黃、赤芍、地黃、白花蛇舌草等)及其復方通過調控免疫、減輕肝細胞炎癥、調節腸道菌群及改善凝血功能等途徑來實現抗肝衰竭的作用。肝衰竭后期往往陰陽俱損、氣血虧虛,病機為“本虛標實”,因此多在解毒化瘀利濕的基礎上加以扶正。王秀峰等[53]在西醫常規治療的基礎上加用溫陽化濁退黃湯(由白附片、干姜、生大黃、赤芍、虎杖、茵陳蒿、人參、白術、甘草組成)治療HBV-ACLF陽虛瘀黃證患者64例,結果表明該方能降低肝衰竭患者的 MELD評分,提高8周療程及12周隨訪期的存活率。由上述可見,以解毒化瘀涼血法為主,在辨病辨證的基礎上凝練成的經驗方藥對治療肝衰竭有明顯的臨床療效,證實了中醫藥治療肝衰竭的有效性。

2.2 中藥外治法(保留灌腸)治療 HE是肝衰竭的嚴重并發癥,王娜等[54]認為本病“發于肝、釀于腸、損于腦,大腸為本病發病核心環節”,并首次提出采用“通腑開竅法”即大黃煎劑(由大黃、烏梅組成)保留灌腸治療HE,臨床研究發現該治療方案能縮短HE患者蘇醒時間,降低血氨水平并改善肝功能。羅海燕等[55]在人工肝治療的基礎上加用中藥湯劑(由大黃、烏梅、 赤芍 、酒黃芩、生薏苡仁、白及 、白芍 、茯苓組成)保留灌腸治療 HBV-ACLF患者65例,結果治療4周后加用中藥灌腸的早、中期患者的臨床療效優于常規治療組( 76.19%vs91.83%),并能顯著降低患者LPS水平。李海鳳等[56]在西醫常規治療基礎上加用赤芍承氣湯(由赤芍、厚樸、枳實、烏梅、生大黃組成)高位保留灌腸治療30例HBV-ACLF患者,結果顯示赤芍承氣湯可改善患者的肝功能、凝血功能,促進腸道有益菌的繁殖,同時減少真菌感染,進而降低患者死亡率。

3 小結

肝衰竭病情危重,預后差,病死率高,早期真實、客觀、精準評估病情和預后,可為臨床醫師制定適合的治療方案提供參考依據。經過長期研究,眾多成熟的評分模型如MELD、MELD-Na、KCH標準、SOFA評分等被用于臨床實踐,有效的指導肝源的合理分配,挽救了大量急性或終末期肝病患者的生命。然而,由于病因、誘因、種族等差異,當前的評分模型并不適用于所有類型的肝衰竭,因此,各種評分模型仍需不斷總結、改進,以期更好地服務于肝衰竭的防治。

中醫藥被證實可以有效地防治肝衰竭的并發癥,提高臨床綜合療效,降低肝衰竭病死率,中西醫結合的綜合治療方法有望成為更多肝衰竭患者的選擇,也是更有效的治療方式。