COVID-2019肝損傷中西醫發生機制研究進展*

張美玲 王禎芝 熊康 李雄 周鋒

(1.陜西中醫藥大學,陜西 咸陽 712046;2.陜西中醫藥大學附屬醫院,陜西 咸陽 712046)

冠狀病毒肺炎2019(corona virus disease,COVID-2019)是一種由新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome corona virus 2,SARS-CoV-2)引起的嚴重急性呼吸系統綜合征,主要表現為發熱、咳嗽、呼吸急促、乏力等癥,其強烈的傳染性遠大于其前身,現已成為嚴重威脅全球的乙類傳染病[1]。截至2022年1月28日,世界衛生組織報告全球新冠肺炎確診達360 578 392例,死亡5 620 865例。此次西安疫情,是國內繼武漢疫情之后最嚴重的公共衛生事件。通訊作者通過武漢援鄂和本次西安抗疫過程,發現新冠肝損傷具有重大研究意義,是臨床治療的重要環節。

SARS-CoV-2屬于β冠狀病毒家族,會感染動物和人類,導致呼吸、胃腸道、肝臟和中樞神經系統致病[2]。SARS-CoV-2是通過自身的S蛋白與宿主細胞的血管緊張素轉換酶2(Angiotensin Converting Enzyme 2,ACE2)蛋白分子相互作用,誘導病毒與細胞膜融合,進而感染宿主上皮細胞[3]。ACE2作為病毒進入細胞的受體,廣泛分布于各器官中[4],其中ACE2在膽管細胞中的高表達可能會引起COVID-2019患者的肝臟損傷[5],肝損傷指標的升高,與急性肝炎、肝衰竭、休克等嚴重不良反應有關,并且會增加死亡風險[6]。因此,為了說明COVID-2019與肝損傷的關系及臨床意義,我們從中醫理論和現代醫學發病機制的角度來探討,以期可以指導臨床安全用藥、提高診治效率、避免藥物性肝病及因肝功能受損而使病情惡化的情況發生。

1 現代醫學對COVID-2019肝損傷認識

1.1現代醫學COVID-2019肝損傷概述 肝臟是人體生命活動中的重要器官,參與多種有機化合物的合成和藥物等的代謝,同時也是最常受累的器官,如病毒、藥物損害、炎癥反應等均可致肝臟損傷[7]。保持肝功能最佳狀態,是保證臨床所有可用治療方式的前提條件,肝功能異常則需要額外的評估和治療,無形中增加了家庭、經濟、醫療的負擔。據報道[8],大約有58%～78%的新冠確診患者存在不同程度的肝損傷,而肝功能受損與COVID-2019的住院時長和死亡率密切相關,已患肝病的COVID-2019患者住院和死亡風險更高,特別是天門冬氨酸轉移酶(Aspartate Transferase,AST)和丙氨酸轉移酶(Alanine Transferase,ALT)升高的患者較肝功能正常患者死亡風險增加了4.81倍,其他酶和總膽紅素(Total Bilirubin,TBIL)升高也與COVID-2019不良結局顯著相關[9],而且臨床重癥患者的肝損傷(62%)顯著高于輕癥患者(25%)[10]。因此,明確新冠肺炎肝損傷的可能機制,有助于臨床決斷和優化治療效果。

1.2現代醫學COVID-2019肝損傷發病機制

1.2.1SARS-CoV-2病毒與肝損傷 肝臟損傷可能與冠狀病毒引起的器官特異性免疫反應有關。有研究顯示[6],新冠患者肝細胞中的ACE2表達很低(2.6%),在膽管細胞中高度表達(59.7%),這提示膽管細胞可能是SARS-CoV-2入侵肝臟的直接靶點。然而,有研究發現[11],作為膽管細胞損傷的標志物——堿性磷酸酶(Alkaline Phosphatase,ALP)卻保持在正常范圍內,肝細胞損傷指標ALT和AST升高反而較常見和嚴重,這與膽管細胞參與COVID-2019的肝損傷結論相矛盾,并且有研究報道[12],SARS-CoV-2感染并不會導致膽管損傷,這項研究使得膽管細胞介導病毒相關損傷的假說可能需要進一步被證實。另有細胞學實驗發現[13],感染SARS-CoV-2的肝細胞會出現內質網擴張、線粒體腫脹、糖原顆粒減少等的表現,還有研究[12]在肝細胞活檢中檢測到存在中度微血管脂肪變性和輕度小葉和門靜脈活動,這些現象均說明肝損傷可能是通過病毒直接誘導產生的病理反應。既往曾有研究證實[14]冠狀病毒感染引起的肝損害可能是通過半胱天冬酶(caspase)誘導宿主細胞凋亡,從而發揮廣泛的細胞病理作用。目前對于SARS-CoV-2導致肝臟受損的病理尚需進一步探究。

1.2.2藥物與肝損傷 由于目前尚無有效的治療COVID-2019的抗病毒藥物,對癥和支持治療至關重要。如解熱鎮痛藥、抗病毒藥、一些生物制劑以及某些中藥等均會致肝臟受損。退熱藥如對乙酰氨基酚過量是導致急性肝功能衰竭最常見的原因之一[15],其損傷機制可能是線粒體氧化應激、組織缺氧、無菌性炎癥、微循環功能障礙等引起[16]。抗病毒藥物,如洛匹那韋與利托那韋聯用可通過激活肝內質網應激通路,誘導炎癥反應,使肝細胞損傷[17],致肝損傷的概率增加了4倍[18],臨床使用應常監測評估。生物制劑,如托株單抗和巴瑞替尼,可能重新激活乙肝病毒,導致肝功能障礙[19]。某些相關中藥,如柴胡、半夏、附子、蒼術等具有潛在肝損傷[20]。

1.2.3細胞因子風暴與肝損傷 COVID-2019免疫調節系統的激活可能是肝損傷的另一個方面。SARS-CoV-2病毒通過ACE2受體、toll樣受體,介導炎性細胞因子大量釋放,導致細胞因子風暴[12]。細胞因子風暴[21]是一種潛在的致命免疫疾病,其特征是免疫細胞的高度激活、大量炎癥細胞因子和化學介質的過度產生,主要以C反應蛋白(C-Reactive Protein,CRP)、白細胞介素6 (Interleukin 6,IL-6)、腫瘤壞死因子(Tumour Necrosis Factor,TNF)、降鈣素原(Procalcitonin,PCT)等高表達為主,最終出現器官功能障礙,如進行性肝損害和肝衰竭[22]。有研究發現[23]COVID-2019重癥患者的T淋巴細胞CD4+和CD8+計數減少,也可能使炎癥反應增加,從而加重病情。

1.2.4其他因素與肝損傷 低氧血癥與肝功能異常關系密切。低氧血癥時,機體組織廣泛缺氧,肝細胞內的氧還原和脂質積累可能引起肝細胞凋亡,隨后氧化應激反應被激活,多種炎癥因子釋放,導致肝臟損傷[24]。機體缺氧狀態下,細胞膜通透性增大,肝細胞內各種酶滲入到血中,使血中ALT、AST等升高;低氧血癥還可造成細胞內低能量狀態,細胞中大量氫離子儲存,引起酸中毒,從而導致肝轉氨酶升高[25]。另外,凝血功能障礙[26]、膽汁淤積、混合型肝病的預后情況和血清鐵蛋白升高[10]也與肝功能異常存在一定相關性。

2 中醫對COVID-2019肝損傷認識

中醫中無冠狀病毒肺炎病名,可歸于“疫病”范疇,《難經正義》認為:“疫者……乃天地沴癘之氣。”我國古代早有關于傳染病的論述,認為疫情乃天地陰陽二氣不交所致,是一種異氣,與外感六淫不同,其“無相可見”“無形可求”[27]。吳又可《溫疫論》中說:“此氣之來,無論老少強弱,觸之者即病。”說明疫氣傳染性很強,會大肆傳播,這與鼠疫、霍亂、非典等相似。《瘟疫論》記載:“本氣充滿,邪不易入,本氣適逢虧欠,呼吸之間,外邪因而乘之。”認識疫病是通過呼吸傳播的,癘毒的多少、毒性大小和自身正氣的強弱是致病及疫病輕重的決定性因素[28]。自然氣候并非疫病發生的重要因素,但氣候的異常變化,如極寒、溫燥、寒濕等會使疫情反復發生,氣候不僅改變生態環境,還會影響人體內環境[29]。本次西安疫情,多屬寒濕,有濕毒,大多患者為中老年人,特別是伴有基礎疾病的患者易使疫毒內陷出現危重癥侯。

2.1中醫肝損傷概述 中醫肝膽雖和現代醫學名稱相同,但概念不同,中醫的肝除解剖學概念外,更重要的是其生理學概念,兩者之間有一定聯系和規律可循[30]。現代醫學肝病可通過病理、影像、檢驗等手段,從性質、程度、微觀等不同角度作為診斷依據,中醫肝病是指肝主疏泄、助消化、主藏血等生理功能失常[31]。疫毒入侵人體,首先侵肺,通過氣的運動、經絡相通、五行生克等途徑,逐漸影響肝的生理功能,一則肝疏泄失調,表現為焦慮、抑郁等情志異常之癥;肝氣郁結,而致頭痛、眩暈、脅痛、肝硬化、門靜脈高壓、淋巴結腫大、肝酶升高等氣血不暢之癥;氣郁而化火,則木火刑金,出現咳嗽加重、胸痛等肺臟疾患[32]。二則肝失疏土助運。肝氣能助膽汁排泄于胃腸,促進脾胃運化,肝失疏泄時,膽汁排泄異常表現為黃疸、膽紅素升高等;肝木克土,出現納差、胃痛、胃脹、泄瀉等脾胃運化不健的癥狀;三則肝失藏血,肝藏血功能障礙會出現目澀眼花、肢體拘攣、麻木等血虛表現和皮疹、出血等凝血功能障礙[33-34]。

2.2中醫肝損傷病機 總結本輪西安疫情患者臨床癥狀特點,除了既往肺病癥狀,咳嗽、咳痰、胸痛、乏力等,發熱相對減少,胃腸道癥狀較前有所增加,尤其納差、腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹等癥較突出,有些患者伴有極度疲乏、手足發涼、肚子發涼的特點,部分危重患者有高熱、大便不通、舌苔由白轉黃等化熱癥狀,有些患者不乏出現肝臟損傷的癥狀。寒濕疫毒侵犯肺表,肺氣郁閉,失于宣降,表現為咳嗽、咳痰、發熱、咽痛等肺系癥狀,寒濕郁而化熱,故有高熱、便秘、舌苔由白轉黃等化熱之癥;腎虛為本,正氣不足,病邪易侵襲入里,寒濕傷陽,故損傷腎陽,出現極度疲乏無力、手足怕冷、肚子發涼等腎陽虛之癥;母病及子,肝腎同源,則肝陰血不足,加之肺金克木,肺實腎寒、上盛下虛,必然傷肝。依據以上情況來看,新冠肺炎肝損傷可能是升降失調、五行生克、經絡互通所致。

2.2.1升降失調 “升降出入者,百病之綱領”,升降出入是氣運動的基本形式,稱為氣機,是生命的根本保障[36]。葉天士有云:“人身氣機合乎天地自然,肝從左而升,肺從右而降,升降得宜,則氣機舒展。”指出人體氣機與自然運行一致,為肝左升肺右降,如此氣機調暢、陰陽平衡、氣血通暢、臟腑調和[36]。氣機是維持人體內環境平衡、促進臟腑、經絡、氣血正常功能的基石[32]。新冠病毒侵襲人體,肺為人體華蓋,又為嬌臟,首先受邪,肺宣降失司,氣機升降不調,機體內環境失衡,陰陽、臟腑等功能失調,導致肝臟受損,影響情志、代謝等功能,出現焦慮、抑郁,肝轉氨酶升高等肝損傷表現。有研究[37]發現肝失疏泄狀態與血管緊張素-Ⅱ(Angiotensin Ⅱ,Ang-Ⅱ)的含量升高有關,ACE2與Ang-Ⅱ型受體有很強的親和力,通過腎素-血管緊張素系統(Renin-Angiotensin System,RAS)介導,進而調節血壓、體液平衡、炎癥、細胞增殖、肥大和纖維化等[38]。由此可以證明新冠肺炎肝損傷可能與RAS有關,還需進一步研究[39]。

2.2.2五行生克 中醫五行學說中,肝屬木,木曰曲直,具有生長、生發、條達舒暢的特性,肺屬金,金曰從革,主肅殺沉降之氣,腎屬水,水曰潤下,具有滋潤、下行、寒冷、閉藏的特點。生理情況下,金生水,水生木,金克木,生中有克,克中有生,維持臟腑間平衡協調、變化發展。病理情況下,如肺金太過,或肝木不足,導致金乘木;或金虛,或木旺,則木悔金。《素問·玉機真藏論》云:“肺受氣于腎,傳之于肝……肝氣舍于腎,至肺而死。”新冠疫毒侵襲肺臟,肺實證,或肝有基礎疾患,遇金乘木,發生肝損害;或木郁,肺虛證,木火刑金,出現肺肝同病。此外,若本虛感邪,肺無力授予腎,腎虛水不涵木,由此母病及子,致肝損傷[40]。

2.2.3經絡相通 肺肝分屬上、中兩焦,但可通過腎經相連。《靈樞·經脈》有云:“腎足少陰之脈,起于小指之下……其直者,從腎上貫肝膈,入肺中……從肺出,注胸中。”“肝足厥陰之脈……其支者,復從肝別貫膈,上注肺。”肺、肝、腎經脈相互貫通,是其生理病理相互影響的基礎[32],肺病日久累積肝腎。新冠肺炎患者出現肝、腎損傷等多器官損害,相反,既往肝腎功相差的患者,又可出現不同程度的肺炎表現[41]。又云“論臟腑十二經之生始出入……始于手太陰肺經,終于足厥陰肝經,周而復始,循度環轉之無端也。”說明肺肝二經是氣血流注的始終,首尾相接,維持正常生命活動[42]。陳志惠團隊[43]證實非酒精性脂肪肝病會導致患者肺功能損害,而趙鑫[44]等人從肺論治肝病有效,均說明肝肺二臟在病理的相互影響。由此推測ACE2在肝膽中的異常表達可能是通過經絡系統,導致肝膽生理功能異常,出現AST、ALT等升高,此結論尚需進一步實驗證實。

3 討論

目前,中醫治療新冠肺炎已取得階段性進展,但病毒不斷變異、遺留后遺癥、多器官損傷等危重癥發病機制尚未明確。肝損傷是新冠肺炎的重要治療步驟,在中醫方面是重要的疾病傳變環節,是許多疾病的共性病機,肝損傷的研究具有急切意義。血為陰,肝藏血,調節、統攝全身血液,有“臥而血歸于肝”之說,故臨床上肝病患者大多需要臥床休息。氣為陽,肺主氣,司呼吸,朝百脈,主治節,助心行血。氣為血之帥,血為氣之母,肝臟輸送血液營養物質滋養肺臟,肺調氣以助血液運行,兩者各司其職、相互配合,共同調節全身氣血的運行,由此,新冠肺炎還可能通過RAS、氣血運藏的功能[45]、陰陽失衡、五運六氣等理論在一定程度引起肝損傷。

《四圣心源·六氣解》描述:“肝為五臟之賊。”發病最雜,治法最廣。有研究表明[46],正確使用中藥并不會增加肝損傷的發生率,因此,運用平調寒熱、補瀉同治、內外雙解、分期而治的方法可有效治療和預防疫病[47]。對于伴有肝損傷患者,可適當采用一些護肝的中藥,如水飛薊可以抗肝纖維化、抗氧化應激,是公認的抗炎保肝藥物;甘草中的甘草酸對對乙酰氨基酚導致的肝損傷有一定的保護作用;三七具有保護肝細胞、抗急性肝衰竭的作用。一些中成藥,如護肝片、逍遙散等疏肝理氣、通調氣血,六味地黃丸等滋補肝腎、益氣養血,軟肝丸等化瘀散結、活血通絡,可放心使用。該通訊作者通過兩次抗疫,發現肝損傷對后續研究新冠肺外器官損傷具有重要指導意義,并為疫情期間指導臨床治療提供急切需求。