BPD患兒發生早產兒腦損傷的危險因素分析

龔婧嫻 韓 素 王 楊

支氣管肺發育不良（BPD）是早產兒最常見的并發癥。研究顯示，在胎齡＜32周的極早早產兒中，BPD發生率為18.7%[1]。BPD患兒可遺留不同程度的神經系統發育障礙，且BPD程度越重，預后越差。國外一些研究使用頭顱磁共振成像（MRI）發現了BPD患兒大腦結構和功能的差異，在校正胎齡足月時其腦白質體積更小，多個區域的各向異性分數（FA值）減少，是BPD患兒發生早產性腦損傷的主要原因[2]。床旁頭顱超聲常用于腦損傷的篩查，而顱腦MRI對其檢出更為敏感，在早產兒校正胎齡足月時完善頭顱MRI檢查能夠有效預測神經系統發育的不良預后[3]。目前國內外對早產兒BPD患兒發生早產兒腦損傷的研究報道較少，本文通過回顧性分析我院新生兒科收治的BPD患兒，以其在校正胎齡足月或近足月時頭顱MRI影像學評分作為早產兒腦損傷的判斷指標，探討其發生早產兒腦損傷的危險因素，為臨床評估患者預后及采取合適的干預措施提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2020年2月-2022年3月研究期間共納入本醫院收治的新生兒科符合研究標準的早產兒234例，經據排除標準篩選后122例BPD早產兒納入本文分析，病例篩選流程見圖1。MRI+（MRI陽性）組34例患兒，腦白質異常主要表現為白質體積減少及異常信號、側腦室擴張及胼胝體變薄；灰質異常主要表現為灰質信號異常。MRI-（MRI陰性）組88例患兒。

圖1 病例篩選流程圖

1.2 納入及排除標準 ①納入標準：選取本醫院新生兒科2021年9月-2022年9月收治的胎齡≤32周早產兒；胎齡≤32周或出生體質量＜1500 g；生后即轉運至新生兒科矯正胎齡37～42周完成了頭顱MRI檢查。②排除標準：死亡或住院天數＜28天；磁共振成像（MRI）結果提示腦發育先天畸形或胎兒期已明確存在的顱腦異常；先天性遺傳代謝病及染色體異常；數據缺失；住院期間未完善頭顱MRI檢查。

1.3 BPD診斷標準 采用2001年美國國家兒童健康與人類發育研究機構（NICHD）制定的BPD診斷標準[4]，即BPD是指任何氧依賴［吸入氧濃度（FiO2）＞0.21］≥28 d的新生兒。

1.4 頭顱MRI檢查及評分依據 所有患兒均在糾正胎齡37～42周時進行MRI檢查，對BPD患兒MRI白質和灰質分別進行評分并分組，評分標準參考磁共振影像學評估的八個項目評分系統[5]，如表1所示，①評估白質異常基于以下條目：腦室周圍腦白質囊腫；腦室周圍白質異常；腦室周圍腦白質減少；腦室擴大；胼胝體變薄。②評估灰質異常基于以下條目：灰質信號異常；腦回成熟度；蛛網膜下腔大小。白質評分≥7分或灰質評分≥5分為異常，即MRI陽性（MRI+）組，余為MRI陰性（MRI-）組。依據我院影像科頭顱MRI報告判斷白質和灰質評分。

表1 磁共振影像學評估的八個項目評分系統

1.5 聽力篩查方法 早產兒處于安靜或熟睡狀態及環境噪聲控制在50 dB以下，進行AABR檢測。早產兒在出生1個月后完成自動聽性腦干反應檢查，雙耳聽力均通過則認定為聽力損傷（-），任一側聽力篩查未通過者認定為聽力損傷（+）。初篩不通過者出院前需進行復篩，仍未通過者建議出院后于我院門診復查。因特殊情況未能在本院門診完成復篩的早產兒，對患兒父母進行電話隨訪，得到復篩結果，復篩通過者認定為聽力損傷（-）。

1.6 統計學方法 應用SPSS 26.0統計學軟件分析數據。正態分布計量資料采用表示，組間比較采用t檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩獨立樣本比較采用 Mann-Whitney U檢驗；計數資料以頻數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗/Fisher確切概率法；不符合正態分布的連續性變量采用中位數和四分位數表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。通過擬合曲線確定界值，采用受試者工作特征（ROC）曲線評價各指標對BPD患兒發生腦損傷的預測價值。

2 結 果

2.1 BPD患兒發生早產兒腦損傷的單因素分析 MRI+組和MRI-組患兒出生體質量、SGA、1分鐘Apgar評分、剖宮產、雙胎或多胎、胎膜早破、羊水污染、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、產前使用激素、敗血癥、PDA、病程中最低血小板差異均無統計學意義（P＞0.05），兩組男性、胎齡、5分鐘Apgar評分、總用氧時間、機械通氣時間、病程中最高降鈣素原及聽力損傷差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 BPD患兒腦損傷的單因素分析 例(%)

2.2 BPD患兒發生早產兒腦損傷多因素logistic回歸分析 將表2中P＜0.05的因素（男性、胎齡、5分鐘Apgar評分、總用氧時間、機械通氣時間、病程中最高降鈣素原及聽力損傷）納入行多因素Logistic回歸分析，結果顯示5分鐘Apgar評分、機械通氣時間及聽力損傷為BPD患兒腦損傷的獨立危險因素。見表3。

表3 BPD患兒腦損傷危險因素logistic回歸分析

2.3 機械通氣時間聯合5分鐘Apgar評分及聽力損傷對腦損傷的預測價值 根據ROC曲線結果分析，機械通氣時間預測BPD患兒發生腦損傷的AUC為0.882，5分鐘Apgar評分預測BPD患兒發生腦損傷的AUC為0.732，聽力損傷預測BPD患兒發生腦損傷的AUC為0.893，機械通氣時間聯合5分鐘Apgar評分及聽力損傷預測BPD患兒發生腦損傷的AUC為0.973，見圖2、表4。

表4 5分鐘Apgar評分、機械通氣時間及聽力損傷聯合預測腦損傷價值分析

圖2 BPD患兒多因素聯合預測腦損傷的ROC曲線

3 討 論

BPD是早產兒最常見的慢性肺病，那些在新生兒期就出現嚴重的慢性肺部疾病的早產兒，在整個兒童時期出現發育不良的風險很高。矯正胎齡36周時仍需要機械通氣的早產兒發生腦癱、2歲時發育遲緩、青春期學習成績差和智商低下的概率顯著增加[6]。因此，及時識別可能存在神經系統發育障礙風險的新生兒，并制定個體化治療方案，對改善其生存質量至關重要。

本研究兩組早產兒出生體質量等差異均無統計學意義（P＞0.05），且兩組胎齡差異較小，可能與納入對象胎齡相近、且均為極/超低出生體質量兒有關。BPD患兒的腦損傷在女孩中發病率顯著高于男孩（35.3%），提示女性可能與BPD嚴重程度相關，這有待大樣本研究證實。本研究結果顯示，5分鐘Apgar評分是BPD患兒腦損傷的獨立危險因素，Apgar評分可在一定程度上反映患兒產時缺氧窒息的程度，作為評判早產兒早期腦損傷的標準。國外研究表明，早產兒發生缺氧窒息可通過改變大腦環境而影響少突膠質細胞的發育，進一步加重腦損傷[7]。因此早產兒生后積極進行新生兒復蘇，提高Apgar評分是預防腦損傷的有效手段。

本研究中腦損傷組聽力損傷發生率明顯高于對照組。早產兒由于聽神經系統和中樞神經系統均發育不成熟，部分合并圍生期疾病，腦損傷發生率及嚴重程度明顯高于正常足月兒，在發育過程中可有不同程度的腦功能異常表現，嚴重的腦損傷可導致腦癱、神經發育遲滯、聽力和視力損害、及認知障礙等神經系統后遺癥[8]。自動聽性腦干反應檢查是一種無創性、客觀的評估方法，有助于早產兒腦損傷及聽力損傷的早期判斷。

本研究表明，病程中最高降鈣素原是早產兒腦損傷發生的另一高危因素。當機體感染時降鈣素原在血清中快速升高，是能反映細菌感染的有效血清標志物。臨床和動物研究均提示，感染是導致早產兒BPD、腦室周圍白質軟化等近、遠期不良結局的重要因素[9]，且重癥感染患兒腦損傷的發生率明顯高于輕度感染者。早產兒大腦由于多種原因易受損傷，包括血腦屏障發育不成熟、髓鞘形成有限、缺乏產生抗炎細胞因子的能力以及在早期妊娠中缺乏內源性營養因子如別孕酮等。Praveen Ballabh等[10]研究亦證實，感染、炎癥損傷對于極早早產兒可直接引起腦白質的損傷和近、遠期神經系統發育異常。本研究中腦損傷組患兒敗血癥發生率高于對照組，BPD患兒病程中最高降鈣素原是腦損傷的高危因素，考慮其在住院期間發生感染可能是導致早產兒腦損傷發生的重要因素。臨床醫生可根據血檢結果實時監測患兒的感染情況，當降鈣素原出現異常升高時，應積極調整抗感染治療方案以降低相關并發癥的發生。

研究報道BPD的發生和發展涉及多個方面的因素，包括宮內因素、氧中毒、機械通氣、動脈導管未閉、感染、敗血癥、肺水腫等[11]。高濃度氧在體內產生大量活性氧代謝產物，造成廣泛細胞和組織的損傷，是BPD發病過程中關鍵性的炎性介質。而早產兒抗氧化酶等氧化劑水平和活性均低，清除自由基的能力差，且對氧化應激易感，因此，即使吸入低濃度氧或輕柔通氣也可引起氧化應激反應導致肺損傷。早產兒本身肺間質和肺泡結構發育不成熟，包括肺的彈力纖維和結締組織均發育不全，肺順應性高，當機械通氣時氣道壓或潮氣量設置過高、人機對抗等各種原因，可引起肺泡過度擴張、肺毛細血管受壓，最終導致肺泡破裂、肺間質氣腫。同時大量液體滲漏至肺泡腔，觸發炎癥反應，導致氣管支氣管樹結構破壞以及PS滅活，致使肺細支氣管上皮損傷及大部分終末肺泡萎陷。呼氣末壓力過低可引起肺泡塌陷，反復吸氣、呼氣易導致肺撕裂傷[12]。

臨床工作中，為了治療新生兒呼吸窘迫綜合征、肺出血等呼吸系統疾病，通常會給患兒較高的呼吸機參數，然而NICU最佳通氣策略仍未達統一，過度的呼吸支持可能導致過高的氧濃度，同時也是早產兒腦損傷的一個重要危險因素[13]。胎齡23～32周是腦白質髓鞘發育的高峰期，缺氧缺血、氧化應激損傷、感染等因素均可抑制少突膠質前體細胞成熟，從而使早產兒髓鞘化過程受阻[14]，缺氧時腦組織細胞發生無氧酵解，局部酸中毒也進一步加重了少突膠質前體細胞的損傷、壞死，成為神經軸突損傷的組織基礎。既往研究發現，BPD與腦損傷發生相關，累積補充氧和平均氣道壓同樣能預測早產性腦損傷[7]，因為過長的通氣時間、過高的氧濃度與腦損傷、低FA值和神經系統不良發育結局有關。本研究發現，腦損傷組BPD患兒存在更長的總用氧時間及機械通氣時間，且機械通氣時間對早產性腦損傷具有一定的預測價值，因而考慮患兒住院期間較長的吸氧、機械通氣時間可能是導致早產兒腦損傷發生的重要因素。因此采取肺保護性通氣策略，減少機械通氣時間，對降低BPD患兒發生早產性腦損傷可能有重要作用。

綜上所述，BPD患兒發生早產兒腦損傷的原因是多種的，包括自身腦發育不成熟、缺血缺氧、感染、不恰當的呼吸機參數及過長的機械通氣時間等。因此，BPD患兒應生后積極行復蘇、早期評估神經系統發育障礙風險、制定個體化治療方案，設置合理的呼吸機參數、減少機械通氣時間、積極抗感染治療等，對于延緩早產兒腦損傷的發展、改善其神經系統發育不良結局可能具有重要的臨床意義。