黃芪-莪術(shù)藥對(duì)及其活性成分抗肝癌作用機(jī)制研究進(jìn)展

鮑 寧，陳子超，趙春芹，劉名玉，張 振，李 肖*，蔡梅超*

黃芪-莪術(shù)藥對(duì)及其活性成分抗肝癌作用機(jī)制研究進(jìn)展

鮑 寧1，陳子超2，趙春芹3，劉名玉3，張 振3，李 肖3*，蔡梅超1*

1. 山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，山東 濟(jì)南 250355 2. 山東中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)中心，山東 濟(jì)南 250355 3. 山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥創(chuàng)新研究院，山東 濟(jì)南 250355

原發(fā)性肝癌為我國高發(fā)惡性腫瘤，中醫(yī)認(rèn)為肝癌的主要病因是“氣虛血瘀”，其治法以“益氣活血”為主。黃芪-莪術(shù)為益氣活血法代表性藥對(duì)，已有研究表明該藥對(duì)及其活性成分具有明確的抗肝癌作用。通過對(duì)黃芪-莪術(shù)藥對(duì)及其活性成分抗肝癌作用機(jī)制相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行梳理，從抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞遷移和侵襲、抑制新血管生成、改善免疫微環(huán)境、逆轉(zhuǎn)多藥耐藥等角度對(duì)其抗肝癌作用機(jī)制進(jìn)行綜述，為黃芪-莪術(shù)藥對(duì)的臨床用藥和抗肝癌中藥新藥研發(fā)提供依據(jù)。

黃芪；莪術(shù)；藥對(duì)；肝癌；免疫微環(huán)境；黃芪甲苷；毛蕊異黃酮；莪術(shù)醇；吉馬酮；姜黃素

原發(fā)性肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，其中肝細(xì)胞癌約占90%[1]。世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示，2020年全球肝癌新發(fā)病例近90萬，中國約占45.3%[2]。原發(fā)性肝癌是當(dāng)前我國第4位常見惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因，對(duì)人類的生命健康造成了嚴(yán)重威脅[3]。中藥作為我國原創(chuàng)性藥物資源在肝癌治療領(lǐng)域已有較多應(yīng)用，其與放療、化療、手術(shù)等聯(lián)合使用不僅可提高療效，還可改善機(jī)體免疫系統(tǒng)功能，減輕患者的不良反應(yīng)，提高患者生存質(zhì)量[4-6]。中藥藥對(duì)作為中藥復(fù)方的特色之一，是歷代醫(yī)家根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)?zāi)毺崛〉木A所在[7]。黃芪-莪術(shù)配伍源于張錫純所著《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中的理沖湯，其用藥比為1∶1，該方主治氣虛血瘀證，莪術(shù)以消沖瘀血，而黨參、黃芪以保護(hù)氣血，則瘀血去而氣血不至傷損；且黃芪能補(bǔ)氣，得莪術(shù)以流通之，則補(bǔ)而不滯，而元?dú)庥辉獨(dú)饧韧芄奈栎g(shù)之力以消癥瘕，此其所以效也[8]。中醫(yī)認(rèn)為肝癌的發(fā)病機(jī)制多為正氣虧虛、瘀血凝滯，黃芪扶益正氣，莪術(shù)破血消癥，二者配伍不僅互補(bǔ)弊端，更有利于發(fā)揮各自優(yōu)勢，起到破瘀不傷正、行氣不留瘀的作用。本文首先從不同層面對(duì)黃芪-莪術(shù)配伍理論進(jìn)行研究，進(jìn)一步整合國內(nèi)外相關(guān)研究，對(duì)黃芪-莪術(shù)藥對(duì)中可能的抗肝癌有活性成分及其作用機(jī)制進(jìn)行總結(jié)，為研究黃芪-莪術(shù)藥對(duì)抗肝癌提供理論基礎(chǔ)及思路指導(dǎo)。

1 配伍理論研究

1.1 基于用藥經(jīng)驗(yàn)的配伍研究

古今醫(yī)家認(rèn)為正氣虧虛為肝癌的發(fā)病內(nèi)因和前提，瘀血凝滯是肝癌發(fā)病的基本病理因素，正氣不足、瘀血阻滯伴隨著肝癌的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移[9]。武嫣斐等[10]和李永健等[11]發(fā)現(xiàn)在脾氣虛型、肝血瘀阻型、肝郁氣滯型等原發(fā)性肝癌患者中，以氣滯血瘀、肝郁脾虛為常見主要證型，并提出將理氣、活血化瘀法貫穿于肝癌治療的始終。已有研究指出在治療肝癌過程中不僅要輔助正氣，還要同時(shí)行氣活血，二者兼顧方能共湊扶正祛邪之效[12]。早在《傷寒雜病論》中已將益氣藥與活血藥配伍使用，益氣活血法目前為臨床治療腫瘤的常用方法之一，其中黃芪-莪術(shù)為益氣活血法代表性藥對(duì)[12-18]。竇永起教授指出益氣活血法是腫瘤臨床不可或缺的抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的有效治法，其中益氣藥物常選生黃芪、黨參（15～30 g），氣虛甚者可增至50 g；活血藥物常用莪術(shù)、郁金、土鱉蟲、片姜黃等（10～15 g），其擬定的扶正散結(jié)方可改善腫瘤患者生存質(zhì)量、提高患者的放化療完成率、延緩腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[19-20]。國醫(yī)大師朱春良進(jìn)一步指出：“黃芪得莪術(shù)，補(bǔ)氣而不壅中，攻破并不傷正”，2藥配伍則“破中有補(bǔ)、補(bǔ)中有行、相得益彰”，并進(jìn)一步指出臨證時(shí)以氣虛為主應(yīng)重黃芪用量（30～60 g），若以血瘀為主則加重莪術(shù)用量（10～15 g）[21]。孫桂芝教授擅用桃紅芪術(shù)軟肝煎起益氣活血之效，認(rèn)為黃芪-莪術(shù)配伍在治療肝癌時(shí)可補(bǔ)脾胃、破癥消積，對(duì)肝癌有很好的抑制作用，并在臨床實(shí)踐中將益氣活血法與化療相結(jié)合，可顯著提高肝癌患者的生存質(zhì)量，在提高肝癌遠(yuǎn)期療效上具有一定優(yōu)勢[22-24]。侯智通等[25]以益氣活血湯（其中黃芪-莪術(shù)2∶1）辨證配合肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)可有效降低早期原發(fā)性肝癌患者腫瘤供血和供血速度。杜相宇[26]通過總結(jié)在臨床常用莪術(shù)配黃芪為主治療各種癌癥及肉瘤，認(rèn)為莪術(shù)雖行氣活血消積之力強(qiáng)，而耗散正氣之弊反而不大，與黃芪合用，尤善于破積，針對(duì)血瘀氣虛型病機(jī)頗有成效。

1.2 基于體外成分相互作用的配伍研究

中藥活性成分是中藥發(fā)揮療效的物質(zhì)基礎(chǔ)，配伍后產(chǎn)生的成分變化是研究中藥配伍機(jī)制的基礎(chǔ)，藥對(duì)經(jīng)過配伍后，由于2藥間發(fā)生化學(xué)反應(yīng)使活性成分溶出率發(fā)生變化達(dá)到增效或減毒的目的，目前多采用質(zhì)譜與色譜結(jié)合的方法對(duì)藥對(duì)配伍前后的成分變化進(jìn)行分析，探討其配伍規(guī)律，為臨床用藥提供指導(dǎo)[27-28]。吳佳菲等[29]通過高效液相色譜法對(duì)黃芪單煎、莪術(shù)單煎、共煎有效成分含量進(jìn)行測定，結(jié)果顯示黃芪單煎時(shí)黃芪甲苷、黃芪皂苷I、黃芪皂苷II、毛蕊異黃酮、芒柄花素含量分別為0.094 3、0.383 6、0.377 0、0.080 3、0.034 9 mg/g；莪術(shù)單煎時(shí)莪術(shù)二酮、莪術(shù)醇含量分別為0.924 2、0.523 0 mg/g；2藥共煎時(shí)這些成分含量為單煎的2～3倍，推測黃芪中皂苷類及黃酮類成分對(duì)莪術(shù)中的脂質(zhì)成分有一定的助溶作用。Yin等[30]應(yīng)用超高效液相色譜-三重四極桿串聯(lián)質(zhì)譜法測定黃芪、莪術(shù)中17種活性成分，發(fā)現(xiàn)與單煎相比，共煎莪術(shù)烯醇、莪術(shù)二酮、異莪術(shù)烯醇、莪術(shù)呋喃二烯酮、莪術(shù)醇和吉馬酮（0.279、0.830、0.006、0.106、0.571、0.017 mg/g）等脂溶性成分含量均顯著增加，表明黃芪-莪術(shù)配伍可以促進(jìn)活性成分的溶出。

1.3 基于體內(nèi)生物效應(yīng)的配伍研究

中藥配伍后相互作用可影響生化指標(biāo)、組織形態(tài)及引起內(nèi)源性代謝物發(fā)生變化，且這些相互作用受配伍比例的影響，比例關(guān)系的改變會(huì)導(dǎo)致作用效果的改變[27,31]。藥對(duì)配伍后的藥效學(xué)評(píng)價(jià)是判斷2藥配伍是否合理的重要考察內(nèi)容[28]。許成勇等[32]通過研究黃芪-莪術(shù)不同配比（0∶1、1∶1、2∶1、3∶1）的抗腫瘤效果及其抗腫瘤血管生成機(jī)制，發(fā)現(xiàn)黃芪-莪術(shù)3∶1對(duì)腫瘤大小及血管生成的抑制作用最好，推測黃芪可增強(qiáng)莪術(shù)下調(diào)血管生成相關(guān)蛋白轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）的表達(dá)。近年來代謝組學(xué)技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于藥對(duì)配伍機(jī)制研究，Sun等[33]基于超高效液相色譜四極桿飛行時(shí)間質(zhì)譜的代謝組學(xué)方法檢測黃芪-莪術(shù)不同配伍比例對(duì)結(jié)直腸癌荷瘤小鼠血清內(nèi)源性代謝物和代謝途徑的影響，發(fā)現(xiàn)黃芪-莪術(shù)配伍后可通過調(diào)節(jié)纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、氨酰-tRNA生物合成，咖啡因代謝和視黃醇代謝發(fā)揮抗腫瘤作用，且黃芪-莪術(shù)2∶1效果最佳。

2 抗肝癌的作用機(jī)制研究

2.1 抑制細(xì)胞增殖

惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與細(xì)胞增殖密切相關(guān)，阻滯腫瘤細(xì)胞周期進(jìn)而抑制增殖是抗腫瘤的一個(gè)重要策略[34-35]。研究表明黃芪、莪術(shù)中的多種成分黃芪總黃酮、黃芪多糖、毛蕊異黃酮、莪術(shù)油、莪術(shù)醇、莪術(shù)二酮均可通過阻滯肝癌細(xì)胞周期發(fā)揮抗腫瘤作用[36-39]。細(xì)胞周期的調(diào)控與細(xì)胞周期蛋白（Cyclin）、Cyclin依賴性激酶（Cyclin-development protein kinases，CDKs）等相關(guān)[40]。Liu等[41]發(fā)現(xiàn)黃芪中的黃酮類成分毛蕊異黃酮100 μmol/L可有效促進(jìn)人肝癌HepG2細(xì)胞周期停滯在G0/G1期，其機(jī)制是通過降低細(xì)胞中CDK2/4/6、Cyclin D1和Cyclin E蛋白的表達(dá)；芒柄花素0.006 μmol/mL可通過環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）/Cyclin D軸促進(jìn)人肝癌Bel-7402細(xì)胞和HepG2細(xì)胞周期停滯在G0/G1期[29,42]。吉馬酮是莪術(shù)的主要活性成分之一，HepG2和BEL-7402細(xì)胞經(jīng)吉馬酮80、160、200 μmol/L處理24 h后，其細(xì)胞周期停滯于G2/M期，其機(jī)制為激活p21的表達(dá)，促使其與CDK1、Cyclin B1和增殖細(xì)胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）的競爭性結(jié)合，避免細(xì)胞分裂周期蛋白25催化的CDK1去磷酸化，從而抑制CDK1活性[43]。此外，黃芪、莪術(shù)中的非特異性成分如蘆丁、異鼠李素、異甘草素等都對(duì)肝癌細(xì)胞的周期有一定的影響[44-46]。

2.2 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是細(xì)胞為維持穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境而發(fā)生的自主有序的死亡，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡是抗腫瘤的常見手段，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的主要途徑有線粒體應(yīng)激參與的內(nèi)源性途徑和死亡受體介導(dǎo)的外源性途徑[34]。黃芪、莪術(shù)中的有效成分主要通過線粒體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，黃芪多糖0.1、0.5、1.0 mg/mL可下調(diào)B淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）和上調(diào)Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）的表達(dá)，激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cystein- asparate protease-3，Caspase-3）和Caspase-9的級(jí)聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生，從而誘導(dǎo)小鼠肝癌H22細(xì)胞凋亡[47]；毛蕊異黃酮100 μmol/L可靶向線粒體途徑，通過絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）和核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號(hào)通路促進(jìn)活性氧的產(chǎn)生進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，且對(duì)正常細(xì)胞無毒性[41]；黃芪多糖100、200 mg/L和莪術(shù)中的β-欖香烯20、50、100 μg/mL可通過抑制HepG2細(xì)胞中的Wnt/β-連環(huán)蛋白（β-catenin）信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞凋亡[48-49]。黃芪水煎劑、黃芪甲苷也可以通過抑制NF-κB信號(hào)通路來增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能，進(jìn)而誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞凋亡[50-51]。

2.3 抑制細(xì)胞遷移和侵襲

肝細(xì)胞癌具有較高的侵襲、轉(zhuǎn)移性，是導(dǎo)致臨床腫瘤治療失敗的主要原因之一[52]。黃芪-莪術(shù)配伍水煎液0.60、0.30、0.15 g/mL通過下調(diào)、的表達(dá)發(fā)揮抗肝癌侵襲、轉(zhuǎn)移的作用[53]。黃芪多糖300 mg/L通過下調(diào)人肝癌SMMC-7721細(xì)胞中Janus激酶（Janus kinases，JAK）/STAT通路相關(guān)蛋白表達(dá)起到抑制遷移和侵襲的作用[54]。大量研究表明上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）在腫瘤遷移和侵襲過程中發(fā)揮重要作用[55-56]。研究表明黃芪甲苷10、50、100 μg/mL可上調(diào)具有低轉(zhuǎn)移潛能和高轉(zhuǎn)移潛能的人肝癌Huh-7細(xì)胞和MHCC97-H細(xì)胞中E-cadherin的蛋白表達(dá)，促進(jìn)其在細(xì)胞膜上積累，使細(xì)胞間連接更加緊密從而降低轉(zhuǎn)移擴(kuò)散能力。此外黃芪甲苷50、100 μg/mL還可以通過降低蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）磷酸化，抑制其對(duì)糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthasekinase-3β，GSK-3β）的降解作用，進(jìn)而促進(jìn)β-catenin磷酸化，抑制EMT過程。姜黃素10、20、30 μmol/mL通過白細(xì)胞介素-6受體α（interleukin-6 receptor α，IL6-Rα）/JAK2/Akt/GSK-3β抑制HepG2細(xì)胞的EMT過程；β-欖香烯20、50、100 μg/mL可通過降低HepG2細(xì)胞內(nèi)Wnt1的表達(dá)抑制GSK-3β的表達(dá)，進(jìn)而抑制EMT過程[49,57-58]。研究表明毛蕊異黃酮與姜黃素均可以通過影響TGF-β/Smad2的表達(dá)影響EMT過程[41,59]。黃芪有效成分也可通過調(diào)控長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）的表達(dá)而抑制腫瘤細(xì)胞的EMT過程，黃芪甲苷20、40、80、160 μg/mL可呈劑量相關(guān)性下調(diào)lncRNA-的表達(dá)抑制SMMC-7721細(xì)胞的EMT過程，從而抑制肝癌細(xì)胞的遷移和侵襲[60]。Huang等[47]研究發(fā)現(xiàn)在肝細(xì)胞癌細(xì)胞中存在Notch1過表達(dá)，Notch1會(huì)改善肝細(xì)胞癌細(xì)胞的生存時(shí)間和血管生成擬態(tài)，黃芪多糖0.1、0.5、1.0 mg/mL可降低H22細(xì)胞中Notch1的表達(dá)，進(jìn)而下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloprotein 9，MMP9）和COX-2水平從而抑制遷移。

2.4 抑制腫瘤新血管生成

惡性腫瘤的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移依賴于血管生成，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）能夠促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤附近的正常毛細(xì)血管轉(zhuǎn)變?yōu)樾碌拿?xì)血管，從而促進(jìn)腫瘤的生長[61-62]。黃芪-莪術(shù)水煎液3、6、12 g/kg能夠降低人肝癌裸鼠原位移植瘤中VEGF的表達(dá)使腫瘤新生血管生成受到抑制[63]。Zhang等[64]研究表明黃芪甲苷和姜黃素單獨(dú)使用及聯(lián)合使用均能抑制HepG2原位裸鼠模型中的腫瘤生長和血管生成，且黃芪甲苷20 mg/kg與姜黃素100 mg/kg聯(lián)用對(duì)VEGF、MMP2、成纖維細(xì)胞生長因子-2（fibroblast growth factor-2，F(xiàn)GF-2）和肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）及血栓形成相關(guān)因子組織因子（tissue factor，TF）和凝血因子VII（coagulation factor VII，F(xiàn)VII）有協(xié)同抑制作用。HIF-1在促進(jìn)腫瘤血管的生成方面也起到重要作用，決定HIF-1活性的HIF-1α已被證實(shí)與腫瘤血管新生密切相關(guān)，臧文華等[63]和駱殊等[65]發(fā)現(xiàn)黃芪、莪術(shù)水煎液及黃芪甲苷與姜黃素配伍使用可降低人肝癌裸鼠原位移植瘤中HIF-1α的表達(dá)抑制腫瘤新血管的生成。CD147是位于腫瘤細(xì)胞膜表面的跨膜糖蛋白，有研究表明CD147可通過HIF-2α通路調(diào)節(jié)VEGF及VEGF-R2的表達(dá)進(jìn)而刺激腫瘤血管的生成[66-67]。黃芪、莪術(shù)水煎液6、12 g/kg及同劑量聯(lián)合順鉑可下調(diào)人肝癌裸鼠移植瘤中的CD147的表達(dá)抑制腫瘤新血管的生成，且呈劑量相關(guān)性[68]。

2.5 改善腫瘤免疫微環(huán)境

腫瘤免疫微環(huán)境可動(dòng)態(tài)調(diào)控肝癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移[69-70]。黃芪水煎液40 mg/mL能夠刺激人外周血單個(gè)核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）分泌γ-干擾素、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF），從而使PBMC活化增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力[71]。巨噬細(xì)胞是具有多種功能的免疫細(xì)胞，巨噬細(xì)胞吞噬外來異己細(xì)胞后，誘導(dǎo)主要組織相容性復(fù)合物II（major histocompatibility complex II，MHCII）和MHCⅠ及協(xié)同刺激分子如CD40、CD86等，這些分子參與T細(xì)胞活化的第1信號(hào)通路和第2信號(hào)通路，促進(jìn)抗原的遞呈從而激活T細(xì)胞[72]。黃芪甲苷聯(lián)合β-欖香烯100、150 μg/mL可增強(qiáng)小鼠巨噬細(xì)胞J447A.1Mφ的吞噬能力，并且可以增強(qiáng)巨噬細(xì)胞表面MHCII、MHCI類分子及共刺激因子CD40、CD86的表達(dá)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞遞呈外源性抗原及激活T細(xì)胞從而使機(jī)體更好的發(fā)揮免疫應(yīng)答能力[73]。樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DCs）可以通過分泌細(xì)胞因子發(fā)揮免疫應(yīng)答作用，細(xì)胞因子IL-2和IL-6的靶細(xì)胞主要是T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK），一方面可以增強(qiáng)CD8 T細(xì)胞的殺傷作用，增強(qiáng)DCs細(xì)胞抗原呈遞功能，另一方面可以增強(qiáng)NK細(xì)胞的殺傷能力，從而增強(qiáng)固有免疫功能，因此IL-2和IL-6是連接固有免疫和獲得性免疫的一個(gè)重要紐帶[74-75]。黃芪總皂苷80 mg/mL、黃芪多糖100、200、400 mg/kg可促進(jìn)H22荷瘤小鼠體內(nèi)的IL-2、IL-6的產(chǎn)生[76-77]；黃芪甲苷和β-欖香烯10 μg/mL聯(lián)用能夠促進(jìn)DCs細(xì)胞分泌IL-2、IL-6等細(xì)胞因子從而增強(qiáng)細(xì)胞的免疫功能[78]。

2.6 逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥（multidrug resistance，MDR）

MDR是臨床腫瘤化療失敗的主要原因之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)90%肝癌患者化療失敗的原因與細(xì)胞的MDR密切關(guān)聯(lián)，干擾或阻止藥物耐藥是目前癌癥治療需要攻克的難題，中藥治療或可以提供解決這一障礙的新方法[79]。多項(xiàng)研究表明黃芪、莪術(shù)有效成分在體內(nèi)外均能增加化療藥物的治療效果、減少化療藥物對(duì)機(jī)體的損傷[80-81]。多藥耐藥相關(guān)蛋白1（multidrug resistance-associated protein 1，MRP1）是引起MDR的一種跨膜蛋白[82-83]。黃芪多糖50、100、200 mg/kg能夠通過下調(diào)MRP1的蛋白表達(dá)，并且與順鉑-多柔比星化療干預(yù)相比，黃芪多糖與其聯(lián)合使用MRP1的蛋白表達(dá)下調(diào)作用更為顯著，表明黃芪多糖在一定程度上能夠拮抗腫瘤細(xì)胞的耐藥性，增強(qiáng)對(duì)化療藥物的敏感性[84]。

黃芪-莪術(shù)藥對(duì)及其活性成分抗肝癌主要分子機(jī)制見圖1。其他活性成分如黃芪皂苷II、黃芪多糖、姜黃素等能夠通過介導(dǎo)死亡受體途徑誘導(dǎo)凋亡、干涉自噬溶酶體途徑、調(diào)節(jié)miRNA表達(dá)、調(diào)節(jié)免疫因子等發(fā)揮抗肝癌作用，見表1。

圖1 黃芪-莪術(shù)藥對(duì)及其有效成分抗肝細(xì)胞癌的作用機(jī)制

表1 黃芪-莪術(shù)藥對(duì)及其有效成分抗肝細(xì)胞癌作用機(jī)制

續(xù)表1

續(xù)表1

3 結(jié)語與展望

黃芪-莪術(shù)作為我國傳統(tǒng)藥對(duì)，具有悠久的用藥歷史，其配伍使用被廣泛應(yīng)用于抗腫瘤治療。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)黃芪總黃酮、黃芪多糖、黃芪甲苷、姜黃素、莪術(shù)醇等成分在抗腫瘤方面發(fā)揮重要作用。首先，通過阻滯肝癌細(xì)胞的周期進(jìn)程抑制細(xì)胞增殖；其次，通過線粒體途徑等誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；此外，通過抑制EMT過程、調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號(hào)通路來抑制腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲。黃芪、莪術(shù)中的活性成分還能在抑制新血管生成、改善腫瘤免疫微環(huán)境、逆轉(zhuǎn)MDR等方面發(fā)揮重要作用。

盡管目前對(duì)黃芪、莪術(shù)抗肝癌機(jī)制的研究取得了一定進(jìn)展，但仍有多方面的問題有待進(jìn)一步的探索：（1）現(xiàn)階段對(duì)黃芪-莪術(shù)藥對(duì)抗肝癌配伍的科學(xué)內(nèi)涵闡釋不清，多數(shù)研究集中在單味藥及單個(gè)成分的作用機(jī)制上，對(duì)藥對(duì)配伍及多成分協(xié)同抗肝癌研究較少。（2）目前該藥對(duì)抗肝癌研究主要集中在藥理機(jī)制層面，多學(xué)科間關(guān)聯(lián)性研究較少。針對(duì)上述存在的問題，綜合現(xiàn)階段的研究成果，筆者認(rèn)為，以體外成分為切入點(diǎn)，從配伍前后體內(nèi)外化學(xué)成分變化、藥動(dòng)學(xué)行為及作用機(jī)制3個(gè)層面進(jìn)行系統(tǒng)研究，有助于闡明二者配伍的協(xié)同增效機(jī)制。如單煎與共煎是否影響成分在體內(nèi)的含量及其藥動(dòng)學(xué)行為。目前成分配伍主要集中在黃芪多糖、黃芪甲苷、姜黃素、β-欖香烯，更多成分的配伍有待進(jìn)一步研究。其次是應(yīng)注重多學(xué)科間的關(guān)聯(lián)發(fā)展，注重整體性研究。如網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、生物信息學(xué)與轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)等多組學(xué)整合系統(tǒng)研究方法，有助于全面闡釋黃芪-莪術(shù)藥對(duì)及其有效成分抗肝癌的多成分、多靶點(diǎn)、多通路的作用機(jī)制。

另外中藥的多成分作用廣泛，難以明確其唯一作用途徑，因此在臨床使用時(shí)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論的融合尚有欠缺，筆者認(rèn)為應(yīng)以中醫(yī)藥辨證論治結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)知識(shí)和科技手段，深入研究藥物作用機(jī)制并實(shí)現(xiàn)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論與現(xiàn)代科技手段的相互交融，以促進(jìn)臨床應(yīng)用與基礎(chǔ)研究的緊密結(jié)合，為中藥抗腫瘤的進(jìn)一步發(fā)展提供依據(jù)。以上問題的解決將為更準(zhǔn)確尋找、確認(rèn)和優(yōu)化黃芪、莪術(shù)發(fā)揮抗肝癌效應(yīng)的有效成分與靶點(diǎn)的作用，推動(dòng)臨床應(yīng)用提供新的見解，為肝癌治療提供新的方法。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on anti-hepatocellular carcinoma mechanisms ofRhizoma herb pair and its active ingredients

BAO Ning1, CHEN Zi-chao2, ZHAO Chun-qin3, LIU Ming-yu3, ZHANG Zhen3, LI Xiao3, CAI Mei-chao1

1. College of Pharmacy, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250355, China 2. Experimental Center, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250355, China 3. Innovation Institute of Chinese Medicine and Pharmacy, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250355, China

Primary hepatocellular carcinoma is a highly prevalent malignant tumor in China. According to traditional Chinese medicine, the main cause of hepatocellular carcinoma is “deficiency and blood stasis”, and its treatment is based on “benefittingand invigorating blood”. Huangqi-Ezhu (-) is a representative herb pair of herbal medicines that benefitand invigorate blood, and studies have shown that this pair and its active ingredients have clear anti-hepatocellular carcinoma effects. In this paper, we have reviewed the literature on the anti-hepatocellular carcinoma mechanism of the-pair and its active ingredients, and reviewed its anti-hepatocellular carcinoma mechanism of action from the aspects of inhibiting proliferation, inducing apoptosis, inhibiting cell metastasis and invasion, inhibiting neoangiogenesis, improving the immune microenvironment, and reversing multidrug resistance, etc., to provide the basis for the clinical use of-pair and the research and development of new Chinese medicine against liver cancer.

;; herb pair; hepatocellular carcinoma; immune microenvironment; astragaloside Ⅳ; calycosin; curcumol; germacrone; curcumin

R285

A

0253 - 2670(2023)15 - 5101 - 11

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.15.033

2023-03-04

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（82204656）；山東省高等學(xué)校青創(chuàng)人才引育計(jì)劃（2021505031）；山東中醫(yī)藥大學(xué)青年創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)支持計(jì)劃（22202105）

鮑 寧，碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴幮镔|(zhì)基礎(chǔ)與新藥創(chuàng)新。E-mail: bn990918@163.com

通信作者：李 肖，講師，從事中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)與作用機(jī)制研究。E-mail:lixiaoedu@126.com

蔡梅超，副教授，從事中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)與新藥創(chuàng)新研究。E-mail: 304521130@qq.com

[責(zé)任編輯 趙慧亮]